- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
80% 73%70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
27%
ДозаСГК>80мг/сутДозаСГК<80мг/сут
Рисунок23.РаспределениебольныхИАПпомаксимальнойначальнойдозеСГК.
Изрисунка23следует,чтоиз123больныхИАП90(73%)получали
максимальнуюначальнуюдозуСГКболее80мг/сут;33(27%)–менее80мг/сут.
В течение первого года лечения 43 (35%) больных получалиадьювантную терапию.
Нетадювантнойтерапии
АзатиопринПлазмаферезЦиклоспоринАМетотрексат
Тимодепрессин+озонотерапия
7%
5%
3%
1%
0%10%
19%
20%30%
40% 50%
60%
65%
70%
КоличествобольныхИАПв%соотношении
Рисунок24.РаспределениебольныхИАПпоадьювантнойтерапиивпервыйгодлечения.
Изрисунка24следует,чтоАЗАназначался23(19%)больным;плазмаферезполучали9(7%);ЦиклA–6(5%),Мет–4(3%),тимодепрессин
+озонотерапия–1(1%)(рис).Из123больныхИАП80(65%)неполучалиадьювантную терапиювпервыйгодлечения.
БылпроведенанализклиническихданныхбольныхИАПпопозднимобострениям.
КоличествобольныхИАПв%
соотношении
50%45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
50%
Нет
28%
12%
5%
5%
обостренияЕжегодные
обстрения 2/3г
4/5г
более5лет
Рисунок25.РаспределениебольныхИАПпоразвитиюпозднихобострений.
Изрисунка25следует,чтоиз123больныхИАПпоздниеобостренияненаблюдалисьу61(50%)пациента.Ежегодныеобострениявозникалиу35
(28%);на2/3году–у15(12%);на4/5году–у6(5%).Также6(5%)больныхИАПуказывалинато,чтопоздниеобостренияразвивалисьпосле5летотначалазаболевания.
Клинический анализ по факторам, провоцирующим развитиепозднихобострений,былпроведену116больныхИАП.
Нетобострения
БыстроеснижениеСГК
Стресс
Не выяснена
Инсоляция
Онкология
АденовируснаяинфекцияНошениеплотногокорсета
Лечениечесотки
ПрофвредностиСтафилококковыйанатоксинОтказоттерапииСГК
0%
10%
20%
30%
40%
50%
КоличествобольныхИАПв%соотношении
Рисунок26.РаспределениебольныхИАПпофакторам,провоцирующимразвитиепозднихобострений.
Изрисунка26следует,чтоиз116больныхИАПпозднихобостренийнебылоу54(47%).БыстроеснижениеСГКнаблюдалосьу24(20%)больных.Насвязьпозднихобостренийспсихоэмоциональнымперенапряжениемуказывали11(9%)больных;у8(7%)причинапозднихобостренийбыланевыяснена;инсоляциявстречаласьу 7(6%)больных.Онкологическиезаболеваниябылипричинойпозднихобостренийу4(3%)больныхПНП.Аденовируснаяинфекцияиношениеплотногокорсетавстречалисьодинаковочастоудвухпациентов;такиетриггерныефакторыкакобработкабензилбензоатомкожныхпокрововпоповодучесотки,
профессиональныевредности,стафилококковыйанатоксин,отказоттерапииСГКнаблюдалисьуодногопациента.
АнализдозСГКприпозднихобостренияхпроводилсяу123больных
ИАП.
Позднихобостренийнет
<15мг/сут
15-29мг/сут
30-44мг/сут
45-59мг/сут
60-74мг/сут
≥75мг/сут
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
КоличествобольныхИАПв%соотношении
Рисунок27.РаспределениебольныхИАПподозамСГКприпозднихобострениях.
Изрисунка27следует,чтоиз123больныхИАПприпозднихобостренияху53(43,5%)суточнаядозаСГКсоставляламенее15мг;4(3%)
больныхполучали15-29мг/сут;более75мг/сут–3(2%);30-44мг/сут–2(1%)больных.У61(50,5%)больногопозднихобостренийненаблюдалось.
СтатистическийанализданныхпоприменениюдипроспанаприпозднихобостренияхубольныхИАПпроводилсяу123пациентов.
Количествобольных
ИАПв%соотношении
100%80%
60%
40%
20%
0%
11%
89%
Дипроспан(есть)Дипроспан(нет)
Рисунок28.РаспределениебольныхИАПпоприменениюдипроспанаприпозднихобострениях.
Изрисунка№28следует,чтоприразвитиипозднихобостренийиз123больныхИАПдипроспанполучали14(11%)пациентов.
ПризамедленномрегрессевысыпанийилиобостренииИАПбольныеполучалидополнительную(адьювантную)терапиюАЗА,плазмаферезом,ЦиклA, тимодепрессином,Метиозонотерапией(рисунок29, 30).
КоличествобольныхИАПв
%соотношении
80%
76%
60%
40%
20%
24%
Азатиоприн(есть)Азатиоприн(нет)
0%
Рисунок29.РаспределениебольныхИАПпоприменениюазатиопринаприпозднихобострениях.
Изрисунка29следует,чтоприразвитиипозднихобостренийиз123больныхИАП29(24%)пациентаполучалиАЗА.
Нетдополнительнойадьювантнойтерапии
Озонотерапия 1%
Метотрексат 2%
Тимодепрессин 2%
ЦиклоспоринА 2%
Плазмаферез 4%
89%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
КоличествобольныхИАПв%соотношении
Рисунок30.РаспределениебольныхИАПпоприменениюадьювантнойтерапииприпозднихобострениях.
Изрисунка30следует,чтоприпозднихобостренияхиз123больныхИАП5(4%)назначалсяплазмаферез,троеполучалиЦиклA,трое–тимодепрессин,двое– Мет иодномубольному-курсозонотерапии.
НаоснованииклиническихкритериевСРиданныхрезультатовлечениябольныхИАП,быливыделеныдвегруппыпациентов:стероидчувствительные(СР(-)истероидрезистентные(СР(+).Из123больныхСР(+)оказались54(44%)пациента;остальные69(56%)-СР(-)
(рисунок31).
44%
56%
СР(+) СР(-)
Рисунок31.СравнительнаяхарактеристикаколичестваСР(+)иСР(-)больныхИАП.
Изрисунка31следует,чтоколичествоСР(+)пациентовсоставляетпрактическиполовинубольныхИАП.
Таблица14.ПричинысмертивпервыйгодзаболеваниябольныхИАП.
Причинысмерти |
Причинысмертельногоисхода |
Количествобольных |
ПНП |
раклегкого ракпрямойкишкиракшейкиматкиракклитора |
5 |
ВП |
пневмония |
2 |
ВП |
сердечно-сосудистаянедостаточность |
1 |
ВП |
сепсис |
1 |
ВП |
нарушениемозговогокровообращения |
1 |
ВП |
неизвестна |
1 |
Итого: |
|
11 |
Следуетотметить,чтовпервыйгодотначалалечениясмертельныйисходбылконстатировану7больных:4–ПНП,удвухпричинойсмертиявиласьпневмония(см.клиническийпример9).Уоднойбольнойнепроводилосьпатологоанатомическойвскрытие(пожеланиюродственников).Уодногобольногочерез1год2мес.посленачалазаболеваниябылвыявленракпрямойкишкисметастазамивлимфоузлыбрюшнойполости,погибчерез1,5года(результатыпатологоанатомическоговскрытиявисторииболезниклиникикожныхивенерическихболезнейПервогоМГМУим.И.М.Сеченоваотсутствовали).БольнойВП,погибшийотсердечно-сосудистойнедостаточностичерезтригодаотначалазаболевания,страдалинсулинзависимымсахарнымдиабетомиревматоиднымпорокомсердца.Крометого,у этогобольногоразвиласьгангренанижнейконечности.ДругойбольнойВПпогибчерезтригодаотначалалечения,причинойсмертиявилосьнарушениемозговогокровообращения(см.клиническийпример8).Спустя15летуоднобольнойСПразвиласьгангренанижнейконечностинаместеушибаголени,больнаябылагоспитализированавгнойноехирургическоеотделениеоднойизклиникг.Москвы.Причинойсмертиявилсясепсис(таблица14).