- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
60 Преднизолона
40
20
Преднизолон Метипред
0
0,0 7,0 15,0 7,0 23,0 7,0 7,0 9,0
Длительностьприемапрепарата
Приэтомбольнойполучалкорригирующуютерапию,иназначения
консультантов.Местно–топическиестероиды,содержащиевсвоемсоставеантибиотики.
Лечениебольногопроводилосьподпостояннымконтролемобщегоибиохимическогоанализакрови.ПоэтомутенденциюкпрогрессирующейтромбоцитопениииснижениюуровнягемоглобинаотметилипрактическисразупосленачалалеченияЦиклA(Таблица26).ПосленазначенияЦиклAрезкоупалуровеньэритроцитовилейкоцитов.Иммуносупрессорбылотменен(21.01.14).Однакосохраняласьпрогрессирующаяпанцитопения
(рисунок № 94, 95, 96, 97). 23.01.2014 дозу метипреда снизили до40мг/10т/сут.
Былпроведенонкопоиск:
Рентгенографиягрудногоотделапозвоночника(15.01.14).Заключение:отмечаютсянезначительныепризнакиостеохондрозаввидекраевыхкостныхостеофитов–начальныепризнакипроявленияостеохондроза.
МРТ головного мозга (20.01.14). Заключение: МР-картинамножественныхочаговвбеломвеществеголовногомозга,вероятно,сосудистогогенеза.НерезковыраженноерасширениебоковыхиIIIжелудочков.
МРТгрудногоотделапозвоночника(20.01.14). Заключение: МР-картинаостеохондрозагрудногоотделапозвоночника.ГрыжиШморлянауровняхTh2-Th3,Th7-Th10.
МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника (20.01.14).
Заключение:МР-картинаостеохондрозапояснично-крестцовогоотделапозвоночника.ГрыжадискаL5-S1.ПротрузиидисковL4-L5иL1-L2.ГрыжиШморлянауровняхTh12-L1.
Онкомаркерыкишечника(РЭА,СА19-9)-отрицательные.
Всвязиснарастающейпанцитопениейбольнойнеоднократнобылконсультировангематологом(рекомендовано:контрольобщегоанализакрови1раз в3дня).
Неоднократнобольномупроводилосьисследованиекаланаскрытуюкровь. Однократнобылиполученыположительныерезультаты.
Дляисключенияжелудочно-кишечногокровотечения21.01.2014больнойбылконсультированхирургом,которыйнеобнаружилклиническихданныхзаЖКТ.С24.01.2014убольногоначаласьлихорадкасповышениемтемпературытеладо380С,аускультативноопределялисьмелкопузырчатыевлажныехрипы.Больнойбылконсультировантерапевтом,выставлендиагнозпневмонии,иначатовливаниемеропенема1000мг3р/сут.В
анализахкровиотмеченоснижениеэритроцитовдо2,4*10^12/л,гемоглобинадо81г/л, тромбоцитов до66*10^9/л.
Наоснованииконсультацииврача–трансфузиолога(28.01.14)на64-йденьотначалалечениябольнойпотяжестисостоянияcцельюкоррекциирасстройствгемостаза,водно-электролитногобаланса,белково-энергетическойнедостаточностибылпереведенвотделениереанимациисдиагнозомвульгарнаяпузырчатка,осложнившаясяочаговойпневмониейсправа,анемией,водно-электролитныминарушениями,геморрагическимсиндромом.
ПрипоступлениивОИТ(28.01.2014):гемоглобин5,9г/л,тромбоциты9,5тыс., лейкоциты6,9тыс.
Вотделенииинтенсивнойтерапиипроводиласькоррекция:
тромбоцитопении:вводилсятромбоцитныйконцентрат4дозы–300мл,свежаязамороженнаяплазма(СЗП)–505мл;
анемии:эритроцитарнаямасса-255мл;
внутривенноевведениепентаглобина.
29.01.2014года проведенконсилиумсучастиеми.о. директораклиникипропедевтикивнутреннихболезней,профессораПавловаЧ.С.,зам.гл.врачаВороненковойЕ.А.,зав.ОИТКиселевой,профессоракафедрыкожныхивенерическихболезнейим.В.А.Рахманова,зав.отделениемКВО№2ИгнатьеваД.В.:сучетомтяжестисостояниябольногоивысокогорискаосложненийввидетравматизацииэрозивно-язвенныхпораженийслизистойиразвитиякровотечения,отсутствиятехническойвозможностипроведенияэндоскопическогогемостазавусловияхОИТотпроведения эндоскопическихисследованийрешеновоздержаться,приняторешениеопродолжениитрансфузионно-корригирующейтерапииизаместительнойтерапии.
Сучетомсниженияуровнягемоглобинадо63г/лповторнымконсилиумом(30.01.2014)сучастиемдиректораклиникиколопроктологииималоинвазивнойхирургиипрофессораЦарьковаП.В.,и.о.директораклиникипропедевтикивнутреннихболезней,профессораПавловаЧ.С.,зам.
гл.врачаВороненковойЕ.А.,зав.ОИТКиселевой,зав.отд.КолопроктологииКравченкоА.Ю.,зав.отд.кардиологиипрофессора ДрапкинойО.М.:приняторешениеопроведенииэзофаго-гастродуоденоскопии(ЭГДС),колоноскопиидляопределенияисточникакровотеченияиосуществленияэндоскопиескогогемостаза.
ПриколоноскопиибылаобнаруженаязваобластиБаугиниевойзаслонкистромбированнымсосудом.Всвязисотсутствиемкровотечениянамоментисследованияпродолженагемостатическаятерапияикоррекцияанемии.Гемоглобин–66г/л,перелито2дозыэритроцитарноймассыи2дозыСЗП.
Всвязисранеевыставленнымдиагнозом«пневмония»больномупровеликомпьютернуютомографию(КТ)органовгруднойклетки(30.01.14).Заключение:вобеихплевральныхполостяхопределялсявыпотоколо100млсправаи160млслева,легочнаятканьуплотнена,чтообусловленоявлениямикомпрессии, нельзяисключить присоединениевоспалительныхявлений.
В17.0030.01.2014годаотмеченоповторноепоступлениекровииззаднегопрохода,продолженагемостатическаятрансфузионнаятерапия.Приэкстреннойколоноскопиив23.0030.01.2014года–кишкаосмотренадо30см,дальнейшеепродвижениеколоноскопанепредставлялосьвозможным.
Учитываянеэффективностьконсервативнойтерапии,отсутствиевозможностивыполненияэндоскопическогогемостазаиклиническихпризнаковпродолжающегосякровотечения(падениегемоглобинас66до57г/лза1,5часа)больнойконсультированхирургомотделенияколопроктологии,длядальнейшеголеченияпереведенвотделениеонкологическойколопроктологии.
31.01.14;5часовутрапослепредоперационнойподготовкивыполненохирургическоевмешательствовобъеме:лапаротомия,резекцияилео-цекальногоперехода,формированиеконцевойилеостомы,концевойасцендостомы,дренированиебрюшнойполости.Изособенностейоперативноговмешательства:выраженнаякровоточивостьтканей.Больной
былконсультировантрансфузиологом(31.01.14).Состояниерасценивалоськаккрайнетяжелое,накожетуловищаирукотмечалисьсвежиепетехиальныевысыпания;изоперационнойраныпоступалаалаякровь;гемодинамикастабильная;продолжаласьмассивнаятрансфузионнаяподдержка–однако геморрагическиепроявлениянекупировались(фото48).
ПриплановомУЗИоргановбрюшнойполостиот04.02.2014года–имеетсяскоплениесвободнойжидкостиобщимобъемомоколо1000млподпеченью,влатеральныхканалах,вмаломтазу,перистальтикавялая.
ПриконтрольномУЗИоргановбрюшнойполостиот06.02.2014–вбрюшнойполостиувеличилсяобъем свободнойжидкости до(более1000мл),появилисьявленияпарезаЖКТ(вздутиеживота,отсутствиестула,отсутствиеперистальтики)решеновыполнитьрелапаротомию,ревизиюорганов брюшнойполости.
06.02.2014годавыполненохирургическоевмешательствовобъеме–релапаротомия,санацияоргановбрюшнойполости.Интраоперационно–эвакуированооколо600мллизированнойкрови,брюшнаяполостьпромытарастворамиантисептиков.
Вдальнейшемсостояниебольногорасценивалоськактяжелое,отмечена тенденциякстабилизациипоказателейкрови:гемоглобин67-84г/л,тромбоциты100-114*10^9/л,лейкоциты10,7тыс.,SpO2=96-98%,коагулограмма–протромбиновыйиндекс(ПТИ)=125%,фибриноген5,26,тромбиновоевремя15с.
Больнойежедневнобылконсультировансотрудникамивыезднойспециализированнойконсультативнойанестезиолого-реанимационнойбригадыгематологическогонаучногоцентра,проводиласьплановаякоррекциясвертывающейсистемыкрови.
Наэтомфоне09.02.2014годабольногоудалосьперевестинасамостоятельноедыхание.С19.0010.02.2014годаотмеченопоступлениегеморрагическогопоилеостоме,в23.0010.02.2014годавыполненаэкстреннаяЭГДС–множественныеэрозиижелудка,продолжающегося
кровотечениянет.Проведенатрансфузионнаягемостатическаятерапияикоррекцияанемии:2дозыэритроцитарноймассыи1дозаСЗП,показателигемодинамики:АД=135/85ммрт.ст.пульс=84ударавминуту,гемоглобин94г/л.
Утром11.02.2014годавыполненаконтрольнаяЭГДС–осаднениеслизистойвдистальномотделепищевода(источниккровотечения?),острыеязвывыходногоотделажелудка,отмеченоактивноеподтеканиекровиизноса,ротоглоткивпищеводитрахею.Всвязиснарастающейдыхательнойнедостаточностьюбольнойпереведеннаискусственнуювентилляциюлегких(ИВЛ).ТяжестьсостоянияобусловленакровотечениемизверхнихотделовЖКТ,развитиемполиорганнойнедостаточности,синдромомсистемноговоспалительногоответа,респираторнымдисстресссиндромомвзрослых,двустороннейпневмонией,коагулопатией.Гемоглобин–84г/л,перелито5дозэритроцитарноймассы,8дозСЗП,7дозкриопреципитата.Больнойпродолжалполучатьв/ввливанияпреднизолонавдозе350мг/сутспостепеннымснижением.
12.02.2014годав19.00отмеченопоступлениегеморрагическогосодержимогопостомесосгустками(за2часаболее1000мл),гемоглобин–63г/л,выполненаЭГДС–источниковпродолжающегосякровотеченияневыявлено,засуткиперелито4дозыэритроцитарноймассы,4дозыСЗП.Учитываяклиническуюкартинупродолжающегосякишечногорешеновыполнитьэнтероскопиючерезилеостому.Гемоглобин–87г/л,перелито2дозыэритроцитарноймассыи2дозыСЗП.
Энтероскопия:подвздошнаякишказаполненасгусткамикрови,исследованиекрайнезатруднено,нарасстоянии70смотилеостомыимеетсяэрозивныйдефектспризнакамипродолжающегосякровотечения,краяэрозивногодефектаобработанырастворомадреналинаиаминокапроновойкислоты,неисключеноналичиедругихисточников кровотечения.
Наутро14.02.2014годасостояниебольногокрайнетяжелое.Гемоглобин109г/л,гематокрит–30%,лейкоциты–1тыс.,тромбоциты-54тыс.
Тяжестьсостоянияобусловленанарастающимиявлениямиполиорганнойнедостаточностьювихчислеостраядыхательнаянедостаточность,требующаяпроведенияИВЛвжесткихрежимах,остраясердечно-сосудистаянедостаточность,требующаяинфузиикардиотониковивазопрессоров,остраяпочечнаянедостаточностьввидеанурии,выраженныеметаболическиенарушенияввидедекомпенсированногометаболическогорезистентногокмедикаментознойкоррекции.Состояниебольногорасцененокаккома–5балловпоГлазго.Нафонепроведениятерапиинаправленнойнаподдержаниефункциижизненноважныхоргановисистеморганизма,состояниебольногосотрицательнойдинамикойс13.00упациентарегистрировалисьэпизодыэлектромеханическойдиссоциации,которыекупировалисьболюснымиинъекциямиатропинаиадреналина.В14.10упациентазарегистрированидеовентрикулярныйритмспереходомвасистолию,начатыреанимационныемероприятия.Реанимационныемероприятиявтечение40минут–безэффекта.В14.50констатированасмертьбольного.