- •Глава1.
- •Частьii.Собственныеисследования
- •Глава2. Материалыиметоды…………………………………………502.1.Общаяхарактеристикабольных……………………………………………50
- •Глава3.Результатыисследования………………………………...74
- •Глава4.Обсуждениеполученныхрезультатов…………. 221
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы
- •Научнаяновизнаисследования
- •Практическаязначимость
- •Основныеположения,выносимыеназащиту
- •Внедрениерезультатов работывпрактическоездравоохранение
- •Апробацияработы
- •ГлаваI обзорлитературы
- •ЭтиологияипатогенезИап
- •Классификация,клиническиеособенности иап
- •Пузырчаткавульгарная(Pemphigusvulgaris)
- •Пузырчаткалистовидная(эксфолиативная) /Pemphigusfoliaceus/
- •Паранеопластическаяпузырчатка(Paraneoplasticpemphigus)
- •1.5.1Общиепредставленияомолекулярной фармакологииСгк
- •СтроениеГр:
- •ИзоформыГр:
- •ЛечениебольныхИап
- •АдьювантнаятерапиябольныхИап
- •Азатиоприн
- •ЦиклоспоринA
- •Метотрексат
- •МофетилМикофенолат
- •Циклофосфамид
- •Никотинамидитетрациклин
- •Соли золота
- •Внутривенный иммуноглобулин
- •Пиридостигминабромид
- •Стероиднаярезистентность
- •Механизмы стероидной резистентности на рецепторномуровне
- •Механизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровне
- •ЧастьIi.Собственныеисследования
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Общаяхарактеристикабольных
- •Характеристика больных иап, находившихся поднепосредственнымнаблюдением
- •ИзучениекатамнестическихданныхбольныхИап
- •2.1.3. Изучение клинических данных больных для определениямолекулярныхмеханизмовстероиднойрезистентности
- •МужчиныЖенщины
- •В%соотношении
- •Оборудование
- •Изучениехарактерасвязываниясмембраннымирецепторамипо
- •Исследование связывания меченого сгк внутриклеточными
- •Полимеразно-цепнаяреакцияврежимереальноговремени
- •Описаниеметода:
- •Исследование молекулярных механизмов стероиднойрезистентности напострецепторномуровне
- •Реактивы
- •Оборудование
- •Приготовлениереактивов
- •Полимеразно-цепнаяреакция
- •Определениефакторанекрозаопухолиα (tnf-α)
- •Радиоизотопныйметод
- •Постановкарадиоизотопногометода
- •Жидкостнаясцинтилляционнаярадиометрия
- •Статистическаяобработкарезультатовисследования
- •Глава3.Результатыисследования
- •Ретроспективный анализисторийболезнибольныхИап
- •Общая характеристикаклиническихданныхбольныхИап
- •Количествобольныхв%соотношении
- •% Отр. 52 Положит. 48 46
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •Нетадювантнойтерапии
- •Такимобразом:
- •3.1.2. ХарактеристикастероидчувствительныхбольныхИап
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 60%
- •КоличествоСр(-)больныхИап в%соотношении
- •% Отр. 58 Положит. 42 0
- •КоличествоСр(-)больных иаПв%соотношении 80%
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 100%
- •Такимобразом:
- •3.1.3.ХарактеристикастероидрезистентныхбольныхИап
- •%Соотношении
- •В%соотношении
- •Онкология
- •Такимобразом:
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 60%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении 100%
- •КоличествобольныхИаПв% соотношении
- •КоличествоСр(-)больныхИаПв %соотношении 80%
- •Такимобразом:
- •Молекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинарецепторномуровнеубольныхистиннойакантолитическойпузырчаткой
- •ИзучениеуровняэкспрессиимРнКα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Бетарецептор альфарецептор
- •3.2.2АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениинауровнеα-иβ-изоформглюкокортикоидныхрецепторов
- •3.2.3.Изучениеколичествамембранныхивнутриклеточныхрецепторовустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольных
- •10*3/Клетку
- •10*3/Клетку
- •3.2.4АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениимембранныхивнутриклеточныхрецепторов
- •МолекулярныемеханизмыстероиднойрезистентностинапострецепторномуровнеубольныхИап
- •ИзучениевключениямеченогоуридинавРнКлимфоцитовпериферическойкровиустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИап
- •Количествовключенногоуридинав
- •Значимыйпоказатель
- •АнализклиническихданныхбольныхИаПприизменениивключения ³н-уридина
- •3.4.РазработкалечениябольныхИаПазатиоприномпристероиднойрезистентности
- •3.4.1Клиническиеданныеприпримененииазатиоприна
- •MaxдозаСгк
- •2 Раза
- •ДинамикакожныхвысыпанийубольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •Осложнения,возникшиеустероидрезистентныхбольныхИаПприлеченииазатиоприномвсочетаниисСгк
- •ИзучениеэкспрессиигенаNf-kBустероидрезистентныхистероидчувствительныхбольныхИаПиеединамикинафонетерапииазатиоприном
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессииGapdhв% 90
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNFkB относительногеновэкспрессии
- •Интервалзначений
- •ЭкспрессиягенаNf-kBотносительно экспрессиигеновGapdhв% 90
- •АнализклиническихданныхстероидрезистентныхбольныхИап приизмененииэкспрессиигенаNf-kBнафонетерапииазатиоприном
- •Определениефакторанекрозаопухолиα(tnf-α)убольныхИап
- •Клиническиепримеры больныхИап
- •Патологоанатомический диагноз.Комбинированноеосновноезаболевание.
- •Проведены обследования:
- •60 Преднизолона
- •Преднизолон Метипред
- •Длительностьприемапрепарата
- •Былпроведенонкопоиск:
- •Заключительный клинический диагноз:
- •Глава4.Обсуждение полученных результатов
- •Практическиерекомендации
- •Библиография
МофетилМикофенолат
МофетилМикофенолат(ММ)-иммуносупрессивныйпрепарат,нарушаетсинтезгуанозиновыхнуклеотидоввT-иB–лимфоцитахселективноиобратимо,атакжепродукциюантител;быстроабсорбируетсяприприемевнутрьиметаболизируетсявактивныйметаболит–микофеноловуюкислоту[82].
Препаратназначаютвсуточнойдозировке2гвкомплексеспреднизолоном(2мг/кг)приИАП[77].
ММвпервыеприменилив1995г.припересадкепочки.ВлечениибольныхИАПнаиболееэффективнойдозойявляется35-45мг\кг\день[133,190,191].
ВкачествемонотерапииММприводилкремиссииИАПтольковдвухслучаях[76,127].
Однако,длядостиженияклиническойремиссииИАПприменяюткомбинированнуютерапиюММиСГК.ПонаблюдениямавторовлечениебольныхИАПкомбинациейММ(2г/день)ипреднизолона(2мг/кг/день)позволилоснизитьдозупреднизолонадо(5мг/день)на1год.УбольныхотмечалисьбыстрыйрегрессвысыпанийиуменьшениетитровнепрямойРИФвтечение8недельотначалаприемаММ[107].
Внастоящеевремясхорошимуспехомвкачествепульс–терапииприменяюткомбинацию2гММи2мг/кгпреднизолона.Прилеченииданнымметодомнеотмечалось гепатотоксичности[217].
ПрилеченииММбольныхИАП,отмечаетсянизкаятоксичность,проявляющаясявнезначительныхжелудочно-кишечныхрасстройствахинебольшойлимфопении,чтовыгодноотличаетегоотдругихцитостатиков[116].
Циклофосфамид
Циклофосфамид(ЦФ)-цитостатик,иммуносупрессант.Некоторыеавторысообщаютостероид–сберегающемдействииЦФубольныхИАПпридозах(50–200мг/день)[110, 157,201,206].
Впроводимомрандомизированномисследованииизучаласьэффективностьмонотерапиипреднизолоном(40мг/день),преднизолоном/ЦФ(100мг/день)ипреднизолоном/ЦиклA(5мг/кг/день)у28больныхИАП(слокализациейвысыпанийнаслизистойоболочкеполостирта).ЗначимойразницывпродолжительностидостиженияремиссииИАП
междуэтимитремягруппамивыявленонебыло.ОднакобольныеИАПприменялиЦФиЦиклAвтечениекороткогопериода2–3месяца[84].
ЦФможнорассматриватькакальтернативуазатиоприну.
Pasrichaисоавт.,1995,успешноприменяли100мгдексаметазонав500мл5%декстрозыи500мгЦФвнутривенновтечение3–4часоввпервыйдень,затемтолькодексаметазонвтечениедвухдней.Подобныекурсыповторялиськаждые4недели[111,200,201].
Кпобочнымдействиямпрепаратаследуетотнестинейтропению,тромбоцитопению,алопецию,желудочно–кишечныенарушения,вторичноебесплодие[27].
Никотинамидитетрациклин
КомбинацияникотинамидаитетрациклинаиспользуетсяприлечениилегкихформИАП.Тетрациклинингибируетхемотаксиснейтрофильныхиэозинофильныхлейкоцитов,никотинамидоказываетстабилизирующеедействиеналейкоцитыитучныеклетки.Дозатетрациклинасоставляет2г/сут, никотинамида–150мг/сут[78].
Chaffinsetal.,2000,применялиникотинамид(1,5г/день)итетрациклин(2г/день)влечениибольныхИАП,уполовиныбольных(5из11)отмечалсяполныйрегрессвысыпаний[226].
Соли золота
Солизолота(тималатнатрия)применялисьввидемонотерапиииливсочетаниисСГК.У40%больныхприсочетаниитималатанатриясСГКотмечаласьремиссиязаболеванияот1годадо3лет[74,184, 244].
Внутривенный иммуноглобулин
ВнекоторыхслучаяхнаблюдаетсяположительныйклиническийэффектприлечениибольныхИАПвысокимидозамивнутривенногоиммуноглобулина(500мг/кг/день)[70].
Пиридостигминабромид
ЭффективнымпрепаратомвлеченииИАПявляетсяпиридостигминабромид(Местинон)-холинергическийагонистникотиновыхтипов
ацетилхолинергическихрецепторовкератиноцитов.Препаратоказываетхолиностимулирующеедействиезасчетобратимогоингибированияацетилхолинэстеразыиусилениядействияацетилхолина.Местинон– этоантагонистэффектовпемфигусныхантител,какпоказывают экспериментыinvivoиinvitro[160].ПрилечениеданнымпрепаратомубольныхИАПотмечались положительныерезультаты[121,187].
КдругимальтернативнымметодамлеченияИАПотносятся:плазмаферез, фотофорез, обменноепереливаниеплазмы[110, 206,253].