5. Снижение физиологической роли мишени и формирование метаболического «шунта».

Роль мишени снижается, но поражение мишени не ведет к гибели микробной клетки, поскольку другие структуры берут на себя функцию мишени, т. е. микроорганизм находит ободной путь осуществления функции. Если мишенью действия антибиотика является ключевой фермент какого-либо метаболического пути, резистентность может сформироваться в результате продукции микроорганизмом нового фермента, который не связывается с антибиотиком и сохраняет активность в его присутствии – метаболический «шунт».

6. Активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс). Известны четыре семейства транспортных систем белковой природы, переносящих антибиотики из внутренней среды бактерий. Некоторые из них осуществляют выведение определенных препаратов, другие активны в отношении целых групп антибиотиков.

Гены, кодирующие систему активного выведения антибиотиков, локализуются на плазмидах.

7. Модификация структуры молекулы антибиотика, приводящая к утрате биологической активности.

Наиболее частые механизмы резистентности бактерий к антибиотикам приведены в табл. 51.

Таблица 51

Наиболее частые механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Группа антибиотиотиков	Механизмы резистентности
-лактамы	энзиматическая инактивация плазмидными и хромосомными -лактамазами (80 % случаев резистентности) модификация мишени (пенициллинсвязывающих белков — ПСБ) снижение проницаемости КС активное выведение антибиотика
Аминогликозиды	энзиматическая инактивация фосфорилазами снижение проницаемости КС модификация мишени (30S субъединицы бактериальной рибосомы) активное выведение антибиотика
Тетрациклины	активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (эффлюкс) защита рибосомы белками, которые синтезируют бактерии энзиматическая инактивация
Левомицетин	энзиматическая инактивация ацетилтрансферазами снижение проницаемости КС
Макролиды	энзиматическая инактивация; модификация мишени (50S субъединицы бактериальной рибосомы) активное выведение антибиотика
Линкозамиды	энзиматическая инактивация модификация мишени (50S субъединицы бактериальной рибосомы) активное выведение антибиотика
Рифамицины	хромосомные мутации в генах РНК-полимеразы, приводящие к снижению способности фермента связываться с антибиотиком
Фторхинолоны	модификация мишеней действия (ДНК-гиразы и топоизомеразы IV) снижение проницаемости КС активное выведение антибиотика
Стероидной структуры	хромосомные мутации
Гликопептиды	образование предшественника пептидогликана с модифицированной концевой аминокислотной последовательностью, не способной связываться с гликопептидами

Побочное действие антибиотиков

Помимо основного антибактериального эффекта, антибиотики обладают рядом побочных явлений. (табл. 52). Поэтому при проведении антибиотикотерапии обязательным является мониторинг побочных эффектов и осложнений.

1. В основе 80 % побочных эффектов лежит фармакологический механизм. Токсические эффекты связаны с органотропным действием антибиотика. Степень поражения зависит от дозы препарата, пути его введения, продолжительности лечения, взаимодействия с другими лекарствами, состояния больного.

Наиболее вероятно проявление токсического действия антибиотиков у новорожденных, детей младшего возраста и пожилых людей (вследствие возрастных нарушений процессов метаболизма, водного и электролитного обмена). Токсическое действие характеризуется четкой органной симптоматикой.

Нейротоксические явления связаны с возможностью поражения некоторыми антибиотиками слуховых нервов (неврит слухового нерва), влиянием на вестибулярный аппарат (вестибулярные расстройства), поражением зрительного нерва, полиневритами, головной болью, нейромышечной блокадой. Из-за возможности прямого нейротоксического действия следует осторожно вводить антибиотики интралюмбально.

Токсическое действие антибиотиков на ЖКТ связано с местнораздражающим действием на слизистые оболочки и проявляется в виде тошноты, поноса, рвоты, анорексии, боли в области живота и т. д.

Нефротоксическое действие характерно для антибиотиков, выводящихся с мочой, в неизменной форме. Особо подвержены нефротоксическим осложнениям больные с нарушением выделительной функции почек. Для предупреждения подобных осложнений необходимо выбирать антибиотик, дозы и схемы его применения в соответствии с функцией почек под контролем концентрации препарата в моче и крови.

Гепатотоксическим действием обладают антибиотики, выводящиеся с желчью или метаболизирующиеся в печени. Для предупреждения подобных осложнений эти антибиотики необходимо назначать под контролем протромбина и аминотрансфераз в крови.

Гематотоксическое действие наблюдается иногда вплоть до агранулоцитоза, гипо- и апластической анемии. Для предупреждения подобных осложнений необходим контроль гемограммы.

Применение потенциально токсичных антибиотиков относительно противопоказано беременным из-за возможного эмбриотоксического действия.

Таблица 52