Химиотерапия инфекционных заболеваний Этапы становления химиотерапии

1. Эмпирический этап. Люди случайно находили вещества, которые можно было использовать для лечения болезней. Напр., в XVI веке сифилис лечили ртутью, малярию — корой хинного дерева.

2. Этап рациональной химиотерапии (с начала XIX века до 1935 г.) связан с именами основоположников химиотерапии — Д. Романовского и П. Эрлиха. Романовский сформулировал основные принципы химиотерапии инфекционных болезней, показал, что химиопрепараты имеют свой механизм действия, предложил хинин для лечения малярии. Эрлих синтезировал и апробировал сальварсан — препарат для лечения сифилиса, ввел понятие «химиотерапевтический индекс».

3. Этап стремительного развития антимкробной терапии (с 1935 г. до настоящего времени) связан с открытием сульфаниламидов немецким ученым Г. Домагком. Он показал, что красный стрептоцид убивает стафилококки в организме мыши. Открытие сульфаниламидов и их применение в практике составило целую эпоху в лечении многих инфекционных заболеваний (сепсиса, менингита, пневмонии, рожи, гонореи).

Однако наибольший интерес для медицины представили биологически активные вещества, полученные биосинтетическим путем (в результате жизнедеятельности различных организмов). В 1940 г. Э. Чейн и Х. Флори показали, что пенициллин открытый А. Флемингом в 1929 г., является эффективным химиопрепаратом и выделили его в чистом виде. Получение пенициллина положило начало новому направлению — учению об антибиотиках.

Классификация антимикробных средств

Антимикробные средства применяются с целью подавления размножения или уничтожения микроорганизмов и делятся на 4 группы:

1. химиопрепараты — химические вещества природного или синтетического происхождения, которые в неизменном виде или после превращения оказывают статическое или цидное действие на микроорганизмы во внутренней среде организма хозяина.

Химиотерапия — лечение инфекционных и паразитарных заболеваний при помощи химических веществ естественного или синтетического происхождения, которые оказывают специфический эффект на возбудителя заболевания.

Метод аналогичного воздействия на опухолевые клетки называют химиотерапией опухолей.

Химиопрофилактика — использование химиопрепаратов для предупреждения инфекционного заболевания. Обычно ее применяют в период эпидемий у лиц, контактировавших с больным.

2. антисептики — применяются для обработки интактных и поврежденных кожи и слизистых.

3. дезинфектанты — воздействуют на микроорганизмы на объектах внешней среды и применяются для их обеззараживания.

4. консерванты — применяются для предупреждения микробной порчи продуктов и различных материалов.

Группы химиопрепаратов

1. Сульфаниламиды — более 100 производных сульфаниловой кислоты были открыты и используются с 30-х годов XX века. Срели них различают препараты короткого (стрептоцид, этазол, норсульфазол, сульфацил, сульфадимезин), среднего (сульфазин) и длительного (сульфапиридазин, сульфамонометоксин, сульфадиметоксин, сульфален) действия.

Механизм действия — антиметаболический: сульфаниламиды являются структурными аналогами парааминобензойной кислоты (ПАБК), ингибируют превращение ПАБК в дигидрофолат. Таким образом, они нарушают синтез фолиевой кислоты, необходимой для синтеза нуклеиновых кислот и аминокислот. Эффект разных препаратов проявляется на разных стадиях метаболического пути.

Сульфаниламиды обладают бактериостатическим действием в отношении большинства клинически значимых Грам+ и Грам- бактерий. Они применяются местно (в растворах, мазях, аэрозолях) для лечения ожоговых ран, воспалительных заболеваний глотки и полости рта (напр., аэрозоль «Ингалипт» - комбинированный препарат стрептоцида и норсульфазола) и для общего лечения гнойной инфекции и инфекций мочевыводящих путей (в таблетках и инъекционных формах). Однако активность сульфаниламидов подавляется гноем, который богат аминокислотами и пуринами, что связано с распадом белков и нуклеиновых кислот. Продукты этого распада способствуют инактивации сульфаниламидов.

Роль сульфаниламидов в последнее время значительно снизилась в результате распространения резистентных к ним штаммов и появления мощных антибиотиков. Резистентность к сульфаниламидам связана с появлением в результате мутаций новых ферментов, нечувствительных к действию ингибиторов. Гены, кодирующие новые ферменты, локализуются на плазмидах или входят в состав транспозонов, что обеспечивает быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности. Между отдельными сульфаниламидами, как правило, отмечается практически полная перекрестная резистентность.

Комбинированным препаратом, который продолжает широко использоваться для лечения некоторых инфекций, является ко-тримоксазол (бисептол), в состав которого, помимо сульфаметоксазола, входит триметоприм (диаминопиримидин, аналог дигидрофолиевой кислоты). Триметоприм, являясь ингибитором фермента дигидрофолатредуктазы, блокирует превращения дигидрофолата в тетрагидрофолат. Триметоприм в 20-100 раз активнее сульфаметоксазола, а их совместное действие является синергидным.

Ко-тримоксазол дает хороший эффект при инфекциях мочевыводящих путей, бронхитах и пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Его также применяют при шигеллезе, сальмонеллезе, брюшном тифе, менингококковой, стрептококковой, стафилококковой инфекциях.

Среди побочных эффектов сульфаниламидов отмечаются: аллергические реакции (эритема, синдромы Стивенса-Джонсона, Лайела), гематотоксичность (гематолитическая анемия, тромбоцитопения), гепатотоксичность.

2. Нитрофурановые препараты (нитрофурантоин (фурадонин), нифуроксазид, нифурател, фуразидин, фурацилин, фуразолидон, фурагин, фурамаг и др.).

Механизм действия: взаимодействие с НАДН₂-дегидрогеназой мезосом бактерий. Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект.

Нитрофураны активны в отношении многих Грам+ и некоторых Грам- бактерий, а также грибов, простейших, риккетсий. Резистентны к нитрофуранам Pseudomonas spp., Proteus spp., значительная часть штаммов Enterobacter spp. и Klebsiella spp. Частота приобретенной резистентности к нитрофуранам среди чувствительных микроорганизмов невысокая. Нитрофураны нетоксичны, не раздражают слизистые оболочки, применяются в виде водных и спиртовых растворов для обработки ран, промывания полостей (фурацилин), в мазях и аэрозолях («Лифузоль»), в таблетках (фуразолидон, фурадонин, фурамаг) для лечения мочеполовых и кишечных инфекций. Фурамаг — комплексное соединение фурагина и карбоната магния, отличается высокой биодоступностью. По отношению к стафилококкам действует сильнее всех нитрофуранов, к некоторым Грам- бактериям — сильнее антибиотиков.

Среди побочных эффектов нитрофуранов отмечаются: гепатотоксичность, нейротоксичность, диспептические расстройства.

3. Производные 8–оксихинолина (хинозол, энтеросептол, мексаза, мексаформ, хлорхинальдол, интестопан, нитроксолин (5–НОК), налидиксовая (неграм, невиграмон) кислота, пипемидиевая кислота (палин)) являются нефторированными хинолонами. Они обладают антибактериальной (умеренно активны в отношении Грам- бактерий при отсутствии значимой активности в отношении Грам+), противопаразитарной и противогpибковой активностью. Действуют цидно.

Механизм действия: образование комплексных соединений с ионами металлов и устранение их стимулирующего влияния на активность ферментов микроорганизмов.

При длительном применении эти препараты могут вызывать побочные явления: периферические невриты, миелопатии и поражения зрительного нерва, нарушения функций печени и почек. В связи с этим производные 8-оксихинолина противопоказаны детям с поражениями периферической нервной системы, патологией глаз. Они не назначаются новорожденным и, особенно, недоношенным детям. Энтеросептол и мексаформ содержат йод, поэтому противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к йодсодержащим лекарственным средствам.

8-оксихинолины применяют для лечения мочеполовых и кишечных инфекций, вызванных Грам- бактериями, в большинстве случаев патогенной кишечной палочкой. Резистентность к 8-оксихинолинам формируется медленно.

4. Производные хиноксалин–1,4–диоксида (хиноксидин, диоксидин) являются противомикробными препаратами «глубокого» резерва.

Механизм действия: вызывают структурные изменения в ЦП микроорганизмов и нарушают синтез бактериальной ДНК. Хиноксалины обладают широким спектром действия в отношении Грам+ и Грам- бактерий и оказывают бактерицидный эффект. Они эффективны против штаммов бактерий, резистентных к действию других химиопрепаратов, но высокотоксичны, поэтомy используются для лечения тяжелых гнойно-воспалительных процессов только у взрослых. Активность хиноксалинов усиливается в анаэробной среде.

5. Производные парааминосалициловой кислоты (ПАСК) и гидразидизоникотиновой кислоты (ГИНК) получены синтетическим путем.

Механизм действия: блокируют синтез миколовой кислоты. Активны в отношении возбудителей туберкулеза и микобактериозов.

6. Препараты тяжелых металлов: мышьяка, висмута, сурьмы и ртути (бийохинол, бисмоверол, моно- и дихлорид ртути и др.).

Механизм действия: образование нерастворимых соединений металлов с сульфгидрильными группами белков микроорганизмов, а также нарушение синтеза тимина и гуанина. Активны в отношении спирохет и простейших. Резистентность к препаратам тяжелых металлов формируется медленно.

7. Нитроимидазолы (производные ароматических соединений имидазола): метронидазол, трихопол, метрагил, тинидазол, орнидазол, секнидазол.

Механизм действия: повреждение ДНК, вызываемое высокоактивными радикалами, высвобождающимися при восстановлении нитрогруппы препарата. Действие метронидазола зависит от ферментов анаэробного метаболизма, модифицирующих его структуру в активную форму. Аэробные микроорганизмы естественно резистентны к метронидазолу, так как не могут превратить его в активную форму.

Применяются для лечения протозойных инвазий (трихомониаза, лямблиоза, амебиаза) и инфекций, вызванных анаэробными бактериями, за исключением Actinomyces spp. и Propionibacterium spp. Резистентность анаэробов к метронидазолу встречается редко.

Метронидазол легко преодолевает ГЭБ и эффективен при лечении абсцессов мозга. Он является альтернативой ванкомицину при борьбе с C. difficile.

8. Противогрибковые препараты: антибиотики полиеновой группы (нистатин, леворин, амфотерицин В), производные имидазола (клотримазол (канестен), миконазол, кетоконазол (низорал) и других азолов (инраконазол (оругал), флуконазол (дифлюкан)).

Механизмы действия имидазолов:

- ингибируют биосинтез стеролов, что приводит к повреждению наружной клеточной мембраны грибов и повышению ее проницаемости,

- ингибируют синтез триглицеридов, фосфолипидов,

- уменьшают активность ферментов, тормозящих образование свободных радикалов, что приводит к внутриклеточному накоплению перекиси водорода и повреждению клеточных органелл,

- угнетают синтетез нуклеиновых кислот в ядрах грибковых клеток.

Имидазолы хорошо проникают во все биологические среды и ткани организма. Их используют системно при лечении канадидоза и глубоких микозов. При комбинации имидазолов с полиеновыми антибиотиками наблюдается аддитивный эффект.

9. Противовирусные препараты: аналоги нуклеозидов (ацикловир, ганцикловир, видарабин, идоксуридин, рибавирин, азидотимидин), производные амантадина (амантадин, ремантадин), интерфероны и индукторы интерферонов (арбидол, оксолин, бонафтон).

Механизмы действия аналогов нуклеозидов: ингибирование репликации вирусов путем блокирования ферментов, участвующих в биосинтезе вирусной ДНК.

Механизмы действия производных амантадина: препятствуют депротеинизации вирионов и поступлению вирусной нуклеиновой кислоты в клетку-мишень. Эффективны при инфицировании РНК–вирусами.

Механизмы противовирусного действия интерферонов: подавление трансляции вирусных РНК в клетках. Действие интерферонов универсально либо за счет активации латентной рибонуклеазы, которая разрушает и–РНК, или за счет запрета пролонгации полипептидной цепочки.

Механизмы противовирусного действия индукторов интерферонов: стимулируют в организме образование собственного эндогенного интерферона.

Экзогенные интерфероны обладают видоспецифическим действием и не обладают вирусспецифическим действием.

В связи с высокой токсичностью противовирусных препаратов этиотропная терапия при большинстве вирусных инфекций отсутствует. Противовирусные препараты применяются для лечения гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции.

10. Противоопухолевые препараты: антибиотики (антрациклины (даунорубицин), флеомицины (блеомицин), актиномицины (дактиномицин)), алкилирующие агенты (митомицин, новэмбихин, хлорбутин, миелосан), антиметаболиты (метотрексат, фторурацил), растительные алкалоиды (винбластин, винкристин) ингибируют синтез нуклеиновых кислот и рост опухолевых клеток. Они обладают высокой антимитотической активностью при низкой избирательности действия, поэтому высокотоксичны, обладают иммуносупрессивным действием.

11. Противопаразитарные (антипротозойные и антигельминтные) препараты блокируют различные этапы жизенного цикла паразитов. Напр., нитрогруппа метронидазола восстанавливается внутриклеточными транспортными протеинами простейших, взаимодействует с ДНК простейших и ингибирует синтез нуклеиновых кислот. Метронидазол используют для лечения трихомониаза и амебиаза.

Мебендазол вызывает необратимое нарушение утилизации глюкозы, истощает запасы гликогена в тканях гельминтов, а также тормозит синтез АТФ. Мебендазол используют для лечения энтеробиоза.

12. Антибиотики.

Антибиотики, требования к антибиотикам

Антибиотики (от греч. anti — против, bios — жизнь) — химиопрепараты биологического (преимущественно микробного), полусинтетического или синтетического происхождения, которые в малых концентрациях подавляют развитие или вызывают гибель чувствительных к ним микроорганизмов и опухолевых клеток во внутренней среде животного организма.

Высокая специфичность антибиотиков и их отличие от антисептиков определяются мишенями действия. Мишени действия антибиотиков являются уникальными для прокариот и отсутствуют у эукариот. Благодаря этому антибиотики отличаются значительной терапевтической широтой — разницей между концентрациями, проявляющими антибактериальный эффект, и концентрациями, проявляющими токсические эффекты на организм человека.

Требования к антибиотикам.

1. Высокая селективность действия (избирательное подавление микроорганизмов обеспечивается различием строения клеток прокариот и эукариот).

2. Высокая активность, т. е. действие в малых дозах.

3. Наличие спектра действия (перечня чувствительных к данному препарату видов микроорганизмов). При установленной этиологии заболевания и известной чувствительности штамма микроорганизма используются препараты узкого спектра действия. При эмпирической антибиотикотерапии предпочтение отдается антибиотикам широкого спектра действия.

4. Химиотерапевтический индекс больше 3.

максимальная переносимая доза (Dmt-dosesmaximatoleranta)

ХТИ = ___________________________________________________

минимальная лечебная доза (Dmc-doses minims curativa)

ХТИ определяет токсичность препарата: чем ХТИ выше, тем менее токсичен препарат.

5. Хорошая растворимость в нормальных и патологических жидкостях организма, хорошая всасываемость, действие в очаге воспаления при слабокислых значениях рН. Относительно медленное выведение из организма (период полужизни).

6. Отсутствие повреждающего, в том числе токсического действия на организм хозяина.

7. Отсутствие связывания с белками макроорганизма.

8. Отсутствие кумуляции в организме.

9. Медленная селекция резистентных к ним форм микроорганизмов.

10. Стабильность при хранении, невысокая стоимость препаратов.

Классификация антибиотиков