Классификация антибиотиков по механизму действия

Мишень действия	Бактерицидные антибиотики	Бактериостатические антибиотики
Синтез КС	–лактамы Гликопептиды	—
Синтез белков в рибосомах	Аминогликозиды	Тетрациклины Левомицетин Линкозамиды Макролиды
Ингибирование синтеза НК	Рифамицины Фторхинолоны	—
Барьерная функция ЦПМ	Полипептиды Полиены	—

1. Ингибирование синтеза пептидогликана КС бактерий: –лактамы, гликопептиды.

–лактамы структурно подобны пептидам, участвующим в финальной стадии перекрестного связывания отдельных слоев пептидогликана КС. Транспептидазы встраивают пенициллин вместо пептида в цепь пептидогликана, перекрестная сшивка останавливается. КС состоит из отдельных несшитых блоков, т. е. становится непрочной и бактерия вскоре погибает.

Гликопептиды образуют комплекс с концевой аминокислотной последовательностью мономерного предшественника пептидогликана. В результате образования комплекса включение предшественников в растущую цепь пептидогликана тормозится и бактерия погибает.

2. Подавление синтеза белка на разных этапах синтеза белка:

• на уровне малой (30S) субъединицы бактериальной рибосомы — аминогликозиды и тетрациклины. При их связывании с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, неправильно считывается сигнал с иРНК, образуется нефункционирующий белок, т. е. блокируется нормальный синтез белка;

• на уровне большой (50S) субъединицы бактериальной рибосомы —левомицетин, линкозамиды, макролиды — подавляют процесс образования полипептидной цепи.

3. Подавление синтеза нуклеиновых кислот:

• блокада ДНК–зависимой РНК–полимеразы, нарушение синтеза бактериальной РНК и нарушение процесса транскрипции (рифампицин);

• разрушение ферментов, участвующих в формировании пространственной структуры молекулы ДНК при ее репликации: ДНК–гиразы, раскручивающей цепочку ДНК, и топоизомеразы IV, участвующей в разъединении кольцевых молекул ДНК (фторхинолоны).

4. Нарушение молекулярной организации и барьерной функции ЦПМ: полипептидные и полиеновые антибиотики. Они интегрируются в липидный бислой, открывают каналы в ЦПМ и выводят метаболиты, нарушают осмотическое равновесие, нуклеотиды и белки покидают клетку и она погибает.

Перспективы антибиотикотерапии

Подавляющее большинство классов антибактериальных препаратов было открыто и внедрено в клиническую практику в 40–60 годы XX века. В то время фармацевтическая промышленность решала проблему резистентности путем производства нового, более эффективного антибиотика. В последующем этот процесс замедлился, последние успехи в области разработки новых антибиотиков были связаны с модификацией уже известных структур. На сегодняшний день не существует принципиально новых классов антибиотиков, приемлемых для клинического применения, а разработка новых препаратов может занять 10–15 лет.

При этом широкое распространение ванкомицинорезистентных энтерококков, снижение чувствительностиметициллинорезистентных стафилококковкванкомицину, появление Грам- микроорганизмов, резистентных практически ко всем доступным антибиотикам, возвращают нас в доантибиотическую эру. Поэтому особенно актуальной становится разработка принципиально новых антибиотиков.

Направления создания новых антибиотиков:

1. Определение первичных нуклеотидных последовательностей геномов клинически значимых микроорганизмов и выявление функции продуктов отдельных генов — потенциальных мишеней для действия антибиотиков.

2. Синтез антибиотиков, подавляющих экспрессию факторов вирулентности. В качестве мишени для действия антибиотков предполагается использовать двухкомпонентную систему передачи сигналов, имеющую значительную степень гомологии активных центров как сенсорных киназ различных микроорганизмов, так и белков-регуляторов. Уже описаны экспериментальные соединения, подавляющие активность двухкомпонентной системы передачи сигнала, Sec–белков систем секреции II и IV типов. Так как у млекопитающих не выявлено аналогов двухкомпонентной системы, вероятность неблагоприятных воздействий ее потенциальных ингибиторов на организм человека незначительна. Ингибиторы детерминант вирулентности будут проявлять незначительную антибактериальную активность in vitro и не будут подавлять пролиферацию микроорганизмов, лишенных детерминант вирулентности. Изучение строения бактериальных рецепторов и распознаваемых ими на поверхности клеток хозяина структур открывает возможность разработки противомикробных препаратов, специфически блокирующих адгезию — начальную стадию любого инфекционного процесса. Таким образом, открывается новый уровень воздействия на инфекционный процесс.

3. Разработка препаратов, блокирующих ферменты, инактивирующие антибиотики.

4. Создание условий, исключающих удаление антибиотиков из бактериальной клетки.

Механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам

Штамм микроорганизмов считается резистентным к антибиотику, если его рост не подавляется минимальной концентрацией антибиотика, которая обычно подавляет рост бактерий этого вида.

Виды резистентности к антибиотикам:

1. естественная (природная) резистентность обуславливается одним из следующих механизмов:

• отсутствием у микроорганизма мишени для действия антибиотика (напр., пенициллины, подавляющие синтез КС бактерий, не действуют на микоплазм, не имеющих КС);

• недоступностью мишени для действия антибиотика вследствие первично низкой проницаемости КС;

• ферментативной инактивацией антибиотика. Механизмы инактивации существовали у бактерий, продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. Вероятно, они выполняли функции защиты микроорганизма-продуцента от собственного антибиотика.

Формирование систем активного выведения антибиотиков и сложных внешних структур — эволюционно обусловленные механизмы защиты микроорганизмов от широкого круга экзогенных веществ.

Естественная резистентность — постоянный видовой признак микроорганизмов, она легко прогнозируется. Данные о спектре естественной резистентности микроорганизмов составляют основу для выбора эмпирической терапии инфекционных заболеваний. При наличии у бактерий естественной резистентности антибиотики клинически неэффективны.

2) приобретенная резистентность — свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к антибиотикам у конкретного штамма бактерий невозможно. Приобретенная резистентность по механизму может быть фенотипической и генетической.

Фенотипическая резистентность носит временный характер и возникает под влиянием внешней среды:

• метаболически неактивные микроорганизмы могут быть фенотипически резистентны;

• бактерии могут терять специфические рецепторы для антибиотика и становиться резистентными к нему. Напр., микроорганизмы, чувствительные к пенициллину, могут переходить в L–формы, не имеющие КС, во время курса пенициллинотерапии. При реверсии к родительским бактериальным формам, синтезирующим КС, они вновь становятся чувствительными к пенициллину.

Генетическая резистентность связана с изменением генетического аппарата микробной клетки. Она носит стойкий, наследственный характер.

Пути возникновения генетической резистентности.

1. Повышение уровня экспрессии генов, детерминирующих антибиотикорезистентность, в результате спонтанных мутаций в локусе, контролирующем чувствительность к антибиотику.

Частота спонтанных мутаций низкая (10⁷–10¹²), однако при огромном числе клеток в бактериальной популяции вероятность возникновения мутации, приводящей к превращению чувствительных к антибиотику клеток в резистентные, достаточно велика. Присутствие антибиотика является селективным фактором, обеспечивающим отбор резистентных мутантов, у которых наблюдается увеличение активности систем выведения антибиотика, утрата или снижение экспрессии пориновых каналов.

2. Распространение резистентных клонов бактерий и перенос резистентности между различными видами бактерий с помощью мобильных генетических элементов.

А. Приобретение новой генетической информации — R–плазмид, определяющих множественную резистентность к антибиотикам. R–плазмиды, распространяясь среди бактерий путем конъюгации, формируют своеобразный генофонд лекарственной резистености микроорганизмов. Напр., резистентность современных стафилококков к пенициллину доходит до 100 %.

Б. Передача резистентности от донора к реципиенту при трансформации или трансдукции. Напр., микроорганизмы, не продуцирующие антибиотики, могут получить гены инактивирующих ферментов от бактерий-продуцентов.

Биохимические механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

1. Энзиматическая инактивация в результате действия ферментов, синтезируемых бактериями. Ферменты взаимодействуют со строго определенными препаратами в пределах отдельных групп:

а) ацетилтрансферазы, продуцируемые энтеробактериями, псевдомонадами и энтерококками, разрушают левомецитин;

б) фосфорилазы, продуцируемые энтеробактерями и энтерококками, разрушают аминогликозиды;

в) -лактамазы разрушают –лактамные антибиотики. Описано свыше 200 -лактамаз, которые различаются по следующим свойствам:

• субстратному профилю (способностью к преимущественному гидролизу тех или иных –лактамов);

• локализации кодирующих генов (плазмидной или хромосомной). Это свойство определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной — наблюдается распространение резистентного клона;

• чувствительности к ингибиторам –лактамаз (клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму).

-лактамазы встречаются у подавляющего большинства клинически значимых микроорганизмов. У Грам+ микроорганизмов –лактамазы распространены преимущественно среди стафилококков (70–90 % штаммов), что связано с плазмидной локализацией генов. Крайне редко -лактамазы обнаруживаются у энтерококков и стрептококков.

У Грам- возбудителей нозокомиальных инфекций продукция –лактамаз является одной из наиболее частых причин резистентности. –лактамазы Грам- микроорганизмов делятся плазмидные и хромосомные. Наибольшее значение имеют плазмидные –лактамазы расширенного спектра Грам- бактерий, способные разрушать все –лактамы, за исключением карбапенемов. Развитие плазмидной резистентности нередко связано с использованием ампициллина, антипсевдомонадных пенициллинов и цефалоспоринов III поколения.

Хромосомные –лактамазы вырабатываются в небольших количествах. Однако под воздействием некоторых –лактамов их синтез резко возрастает. С этим связан механизм резистентности к аминопенициллинам и цефалоспоринам I поколения у Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus, P.aeruginosa.

2. Модификация мишени действия антибиотика. Мишень —специфичная точка приложения антибиотика. Структура мишеней действия антибиотиков подвержена изменчивости. В результате спонтанных мутаций в генах, кодирующих мишень действия антибиотиков, последняя модифицируется и антибиотик ее не узнает (табл. 50).

Таблица 50