Классификация и спектр активности аминогликозидов

Поколение	Препараты	Активны в отношении	Неактивны в отношении
1.	Стрептомицин Неомицин Канамицин Мономицин	Грам- аэробных бактерий семейства Enterobacteriaceae, гемофилов	Действуют на ограниченный спектр Грам+ кокков (золотистые и эпидермальные метициллинчувствительные стафилококки), поэтому их применение в качестве средств монотерапии стафилококковых инфекций нецелесообразно Стрептомицин наиболее активен в отношении микобактерий туберкулеза, гентамицин — энтерококков, тобрамицин — P. aeruginosa, нетилмицин — стафилококков Не проникают внутрь клеток, поэтому не действуют на возбудителей, находящихся внутриклеточно (шигелл, сальмонелл), даже в тех случаях, когда in vitro возбудитель чувствителен к аминогликозидам
2.	Гентамицин (гарамщин) Тобрамицин (бруламицин) Сизомицин Нетилмицин (нетромицин)	Неферментирующих Грам- бактерий (P. aeruginosa, Acinetobacter) Нетилмицин и амикацин — антибиотики резерва для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций, вызванных Грам- бактериями
3.	Амикацин (амикин)

Бактерицидная активность аминогликозидов сильно зависит от pH среды: они значительно менее эффективны в кислой или нейтральной среде, чем в слабощелочной (при pH около 7,5). При абсцессах, пневмонии эффективность аминогликозидов бывает недостаточной, поскольку в полости абсцесса и в инфицированной легочной ткани pH обычно кислое.

Активность аминогликозидов снижается в присутствии двухвалентных катионов (ионов кальция и магния). Поэтому аминогликозиды недостаточно эффективны при остеомиелите и в очагах, подвергшихся кальцификации.

Белки и фрагменты ДНК тканевого детрита, образующегося при нагноении и разрушении тканей, снижают эффективность аминогликозидов, так как последние сильно связываются с белками.

Для действия аминогликозидов необходимы аэробные условия. Поэтому аминогликозиды не действуют на анаэробные микроорганизмы, а также недостаточно эффективны в плохо кровоснабжаемых, гипоксемичных или некротизированных тканях, в полостях абсцессов и кавернах.

Аминогликозиды проявляют быстрый эффект при большинстве тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к ним микроорганизмами. Это делает аминогликозиды одними из препаратов выбора при тяжелых инфекциях.

Аминогликозиды практически не всасываются из ЖКТ, их вводят внутримышечно или внутривенно. Выводятся почками, создавая в моче очень высокие концентрации. Их применяют в сочетании с пенициллинами широкого спектра действия или цефалоспоринами III поколения при тяжелых нозокомиальных инфекциях, острых инфекциях мочевыводящих путей, менингите, кишечном сепсисе, перитоните.

На основании данных о резистентности Грам- бактерии к одному из аминогликозидов прогнозировать уровень резистентности к другим антибиотикам этой группы невозможно. Наименьшей частотой перекрестной резистентности с другими аминогликозидами в отношении Грам- микроорганизмов отличается амикацин.

Для стафилококков, резистентность к гентамицину означает резистентность ко всем другим аминогликозидам (кроме стрептомицина), независимо от результатов оценки чувствительности in vitro.

3. Тетрациклины — бактериостатические антибиотики с широким спектром антибактериальной активности в отношении Грам+ и Грам- аэробных бактерий и значительной части анаэробов. Тетрациклин (получен из актиномицетов) и его полусинтетические производные (окситетрациклин, хлортетрациклин, морфоциклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, вибрамицин) имеют 4 конденсированных бензольных кольца с разными радикалами.

Механизм действия: ингибиция биосинтеза белка путем связывания с 30S субъединицей бактериальных рибосом. По уровню активности тетрациклины близки между собой, несколько большей активностью отличаются миноциклин и доксициклин.

Тетрациклины кумулируются в костной ткани, поэтому следует избегать их применения беременными и детьми до 14 лет. Тетрациклины нефротоксичны, поэтому их нельзя назначать больным с почечной недостаточностью.

Резистентность к тетрациклинам вырабатывается быстро, при этом наблюдается практически полная перекрестная резистентность. В связи с широким распространением резистентности к тетрациклинам среди микроорганизмов и появлением других высокоактивных антибиотиков клиническое значение тетрациклинов в последнее время снизилось.

4. Левомицетин (хлорамфеникол). Хлорамфеникол — природный антибиотик, левомицетин — его синтетический аналог.

Механизм действия: подавление биосинтеза белка в результате связывания с пептидил-трансферазой — одним из компонентов 50S субъединицы бактериальной рибосомы.

Левомицетин — бактериостатитческий антибиотик широкого спектра действия, активен в отношении большинства Грам+ и Грам- аэробных и анаэробных микроорганизмов. Резистентны к действию левомицетина Pseudomonas spp., некоторые штаммы Enterobacter spp., Serratia spp.

Левомицетин используется для лечения брюшного тифа, сальмонеллеза, инфекций, вызванных бактериями, Резистентными к пенициллину, в том числе менингита.

5. Полипептидные антибиотики (полимиксин В, полимиксин М, полимиксин Е (колистин)) оказывают бактерицидное действие.

Механизм действия: нарушение целостности ЦПМ бактериальной клетки. Эффективны против P. aeruginosa.

Вводятся парентерально. В настоящее время используются ограниченно из-за токсичности, проявляющейся парестезиями, головокружением, поражением почек или возможной внезапной остановкой дыхания.

6. Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В) связываются с эргосеролом (наиболее важным стероидом оболочки грибов), что приводит к деформации оболочки и гибели клетки. На бактерии они не действуют, так как в состав КС бактерий не входят спирты.

Нистатин — фунгистатический антибиотик, изменяет проницаемость цитолеммыC. albicans. Он используется для профилактики и лечения кандидоза слизистых оболочек, в том числе вторичного желудочно-кишечного кандидоза на фоне лечения антибиотиками широкого спектра действия.

Гризеофульвин — фунгицидный антибиотик для местного и перорального применения для лечения поверхностных микозов кожи и ногтей. Препарат связывается с кератином, образующимся в клетках ногтевого ложа, волосяных фолликулах кожи. Гризеофульвин не убивает уже внедрившиеся грибы, а предотвращает инфицирование вновь образующего кератина, поэтому время лечения определяется временем, необходимым для замены пораженной ткани: кожа, волосы—4–6 недель, ногти пальцев ног—год и более. Длительное лечение этим препаратом хорошо переносится больными.

Амфотерицин В — фунгицидный антибиотик, он изменяет проницаемость цитолеммы грибов. Это единственный противогрибковый препарат, который эффективен при системных микозах. Препарат плохо всасывается в ЖКТ, поэтому назначается внутривенно или местно. Токсические побочные эффекты—лихорадка, озноб, тошнота, рвота, головная боль. Нефротоксическое действие проявляется только при длительном непрерывном применении.

7. Макролиды имеют в структуре макроциклическое лактонное кольцо (крупные циклы атомов С).

Макролиды до 80–90 гг. прошлого века были представлены только эритромицином и олеандомицином, полученными из актиномицитов. В последнее время синтезированы новые производные этой группы с более высокой антибактериальной активностью, широким спектром действия, хорошими фармакокинетическими свойствами на фоне минимальной токсичности.

Классификация макролидов основана на структуре макролактонного кольца (табл. 47).

Таблица 47