2.Конъюгация ксенобиотиков

Выполните задание:

№ п/п	Задание	Указания к выполнению задания
1.	Изучите общие сведения о конъюгации ксенобиотиков	1. Вспомните изменения ксенобиотика в результате модификации структуры в I фазе биотрансформации: изменения химических и физико-химических свойств; изменение активности, токсичности значение (последствия) произошедших изменений в судьбе ксенобиотика и для организма человека. Изложите общую характеристику II фазы биотрансформации лекарств. объясните сущность реакции конъюгации и ее роль в судьбе ксенобиотика; охарактеризуйте особенности реакций конъюгации I и II типа; освойте классификацию разновидностей реакций конъюгации I и II типа, их локализацию в клетке, природу конъюгирующего агента и запишите в таблицу:
		Реакции конъюгации	Внутриклеточная локализация реакции конъюгации	Донор конъюгирующий молекулы группы
		Глюкуронидная конъюгация Сульфатная конъюгация Метильная конъюгация (метилирование) Ацетильная конъюгация (ацетилирование) Пептидная конъюгация (аминокислотная) Глютатионовая конъюгация
2.	Изучите молекулярный механизм глюкуронидной конъюгации и ее роль в биотрансформации лекарств.	Напишите химизм 1-й и 2-й фаз глюкуронидной конъюгации: 1) последовательность ферментативных реакций синтеза УДФГК; 2) реакцию глюкуронирования парааминосалициловой кислоты; 3) перечислите органы и ткани, в которых происходит синтез глюкуронидов. 4)Укажите внутриклеточную локализацию УДФГ – дегидрогеназы и УДФ–глюкуронилтрансферазы Выпишите перечень классов ксенобиотиков – субстратов в реакциях глюкуронидной конъюгации; свободные функциональные группы, участвующие в образовании О-, N-, S-глюкуронидов; пути выведения глюкуронидов из организма. 3. Выпишите роль глюкуронидной конъюгации в обезвреживании лекарственных и нелекарственных чужеродных веществ.
3.	Изучите сульфатную конъюгацию.	Представьте химизм биосинтеза ФАСФ, укажите название ферментов. Напишите реакцию образования эфиросульфата параацетоамидофенола (парацетомола), название фермента катализирующего перенос сульфата. Перечислите классы органических веществ (функциональных групп), подвергающихся сульфатной конъюгации. Укажите локализацию процессов синтеза конъюгатов серной кислоты, пути выведения эфиросульфатов. Охарактеризуйте значимость данного вида конъюгации для организма.
4.	Изучите механизм процесса метилирования.	Представьте химизм 1-й и 2-й стадии метилирования: Напишите ферментативную реакцию синтеза S- аденозилметионина (SAM); Реакцию переноса метильной группы от донора (SAM) на фенольный гидроксил препарата метилдофа при участи катехол-О-метилтранс-феразы. Перечислить классы органических веществ, к которым относятся лекарственные вещества – акцепторы метильной группы, виды метильных конъюгатов. Охарактеризуйте влияние метилирования на растворимость и токсичность исходного лекарственного вещества; локализацию процесса метилирования: внутриклеточную и органную.
5.	Изучите молекулярный механизм процесса ацетилирования.	1.Вспомните пути образования ацетил-КоА в клетке. 2.Напишите ферментативную реакцию ацетилирования бактериостатического сульфаниламида с участием фермента ариламин-N-ацетил трансферазы. 3.По содержанию какой свободной функциональной группы в молекуле лекарственного вещества можно установить возможность его ацетилирования? Перечислите такие лекарства. Можно ли считать ацетилирование ксенобиотиков процессом детоксикации? 4.Охарактеризйте индивидуальные различия в скорости ацетилирования ароматических аминов (сульфаниламидов, ГИНК, апрессина) как следствие генетического полиморфизма N-ацетилтрансферазы.
6.	Изучите механизм пептидной конъюгации с глицином (синтез гиппуровых кислот).	Дайте представление о глициновой конъюгации как конъюгации II типа, её роли в процессах детоксикации ксенобиотиков. Напишите реакцию активации ароматической кислоты и синтеза гиппуровой кислоты, назовите соответствующие ферменты. Опишите принцип метода, технику проведения пробы Квика, оценку ее практической значимости.
7.	Изучите механизмы глутатионовой конъюгации, синтеза меркаптуровой кислоты.	Вспомните структуру, свойства, биологическую роль глутатиона. Напишите различные типы, реакций конъюгации с глутатионом; укажите, какому условию соответствуют органические вещества, вступающие в глутатионовую конъюгацию, перечислите типы веществ – субстратов глутатионтрансферазной реакции. Выпишите общую характеристику глутатион – S–трансфераз: степень их специфичности, изоферменты, их распространение в организме, их внутриклеточную локализацию. Напишите последовательность реакций ведущих к превращению 1-нитро-2,4-дихлорбензола через конъюгацию с глутатионом с участием микросомальных ферментов печени и почек в меркаптуровую кислоту; объясните отличие глутатионовой конъюгации от других видов конъюгаций, какова судьба глутатионовых конъюгантов и меркаптуровых кислот?
8.	Изучите факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.	Охарактеризуйте влияние некоторых факторов на процессы метаболизма лекарств: 1) генетически различия, роль фармакогенетических исследований; 2) видовые различия; 3) возрастные факторы биотрансформации лекарств; 4) половые различия; 5) гормоны; 6) беременность; 7) зависимость биотрансформации лекарств от способа введения: 8) факторы окружающей среды.

Убедившись в усвоении изучаемого материала, следует приступить к составлению ответов на вопросы контрольной работы, которые приведены ниже. Ответы должны быть конкретными, краткими, логичными, последовательными.

КОНТРОЛЬНЫЕ ЗАДАНИЯ

1. В каких отделах пищеварительного тракта, при каких условиях происходит переваривание белков? Химизм и биологическое значение переваривания белков. Напишите структурные формулы заменимых и незаменимых аминокислот.

2.Механизм переваривания белков. Дайте характеристику эндопептида- зам, процессам их активации. Напишите структурную формулу пептида: -лиз-тир-гис-тре-вал-ала- и укажите стрелками пептидные связи, которые атакуют пепсин, трипсин, химотрипсин.

3.Механизм переваривания белков. Дайте характеристику экзопептидазам панкреатического и кишечного сока и их роли в переваривании белков. 4. Механизм всасывания аминокислот в кишечнике (транспорт через клеточные мембраны). Судьба всосавшихся аминокислот. Образование метаболитического фонда аминокислот в клетках.

5.Гниение белков в кишечнике. Образование токсических продуктов; механизмы их обезвреживания в печени, судьба продуктов обезвреживания.

6.Динамическое состояние белков организма. Роль тканевых протеиназ (катепсинов) в обмене белков и аминокислот.

7.Общие пути катаболизма аминокислот. Переаминирование аминокислот, аминотрансферазы. Напишите схему переаминирования с участием аланиновой и аспарагиновой аминотрансферазы. Механизм переаминирования с участием пиридоксальфосфата. Роль переаминирования в обмене аминокислот, клиническое значение определения активности аминотрансфераз.

8.Дезаминирование аминокислот, его типы. Роль окислительного дезаминирования. Представьте схематически реакции прямого и непрямого дезаминирования аминокислот. Какова роль глутаматдегидрогеназы и глутамата в обмене аминокислот? Как осуществляется синтез заменимых аминокислот?

9.Обезвреживание аммиака в организме: восстановительное аминирование α-кетоглутарата, синтез глутамина и аспарагина, образование солей аммония в почках. Химизм этих процессов.

10. Биосинтез мочевины - основной путь нейтрализации аммиака. Напишите реакции орнитинового цикла, покажите его связь с ЦТК и фосфорилированием.

11. Декарбоксилирование аминокислот, химическая природа декарбоксилаз, роль в аминокислотном обмене. С помощью схем реакций покажите образование биогенных аминов: гистамина, серотонина, триптамина, гамма-аминомасляной кислоты. Охарактеризуйте их функции в организме. Какие функции выполняют аминооксидазы (химизм катализируемой реакции)? Ингибиторы МАО как фармакопрепараты.

12. Приведите примеры применения аминокислот и их производных в качестве лекарственных веществ.

13. Функции нуклеиновых кислот, роль в переносе генетической информации. Центральный постулат молекулярной биологии. Репликация ДНК, ее биологическое значение. Условия синтеза ДНК (необходимые компоненты).

14. Каковы общие механизмы синтеза ДНК (опыты Мезельсона и Сталь, А.Корнберга)? Охарактеризуйте этапы биосинтеза ДНК.

15. Биосинтез РНК (транскрипция). Какие условия необходимы для синтеза РНК? Опишите этапы транскрипции, посттранскрипционную модификацию пре-мРНК (процессинг).

16. Биосинтез белка (трансляция). Общая последовательность белкового синтеза, необходимые компоненты трансляции. Охарактеризуйте природу генетического кода, его свойства. Напишите схему реакции образования аминоацил-тРНК. Какова роль тРНК в синтезе белка?

17. Опишите процессы трансляции в рибосомах по этапам. Изобразите схемы каждого этапа. В чем заключаются постсинтетические модификации белков?

18. Регуляция синтеза белка. Каковы особенности строения и функционирования оперона? Индукция и репрессия белков (ферментов), их механизмы. Приведите примеры лекарственных веществ как активаторов и ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и белка.

19.Как происходит распад нуклеопротеинов в тканях? Составьте схему распада ЦМФ до конечных продуктов.

20. Составьте схему распада ГМФ до мочевой кислоты. Гиперурикемия и подагра.

21. Напишите схему основного пути синтеза УМФ, его превращения в цитидиловые и тимидиловые нуклеотиды

22. Биосинтез пуриновых нуклеотидов. Каковы источники атомов пуринового кольца?

23. Как происходит переваривание и всасывание железосодержащих хромопротеинов? Опишите особенности всасывания и обмена железа, синтеза гема и гемоглобина.

24. Составьте схему тканевого распада гемоглобина и образования желчных пигментов. Дайте характеристику «непрямого» и «прямого» билирубина. Каковы нормальные показатели содержания желчных пигментов в крови?

25. Нарушения пигментного обмена при желтухах. Биохимическая диагностика различных типов желтух.

26. Взаимосвязь обмена белков, жиров и углеводов. Составьте схему 3-х этапов катаболизма углеводов, белков и жиров с образованием ключевых метаболитов: пирувата, ацетил-КоА, отражающую их роль во взаимном превращении указанных веществ.

27. Составьте схему превращения глюкозы в нейтральные жиры. Какова связь пентозофосфатного цикла с синтезом триацилглицеринов?

28. Какие аминокислоты называются гликогенными? Напишите схему превращения аланина и аспартата в глюкозу и гликоген.

29. Составьте схему превращения глюкозы в холестерин. Назовите источники НАДФН, необходимого для синтеза холестерина.

30. Составьте схему превращения глюкозы в глутаминовую кислоту (через ЦТКК и переаминирование).

31. Покажите основные этапы превращения глюкозы в аспарагиновую кислоту.

32. Напишите последовательность реакций синтеза глюкозы из глицерина.

33. Охарактеризуйте связь углеводного обмена с процессами биосинтеза нуклеиновых кислот и белков?

34. Перечислите внутриклеточные механизмы регуляции обмена веществ. Приведите примеры.

35. Гормоны, их отличительные свойства. Классификация гормонов. Изобразите схемы механизма действия белково-пептидных и стероидных гормонов.

36. Центральная регуляция эндокринной системы. Характеристика гормонов гипоталамуса: либеринов и статинов. Приведите примеры тропных гормонов гипофиза, охарактеризуйте их биологические функции.

37. Гормоны передней доли гипофиза, их структура, биологические функции, влияние на обмен веществ, проявления гипо- и гиперпродукции.

38..Гормоны средней и задней доли гипофиза, их структура, особенности биологического действия. Симптомы гипо- и гиперпродукции.

39.Тироксин, строение, биосинтез; влияние на обмен веществ, проявления гипо- и гиперпродукции.

40. Гормоны мозгового слоя надпочечников, строение, влияние на обмен веществ. Механизм действия адреналина.

41. Гормоны поджелудочной железы. Структура инсулина и глюкагона, биосинтез, влияние на обмен веществ. Механизм действия инсулина. Сахарный диабет. Препараты инсулина, их получение.

42. Гормоны коры надпочечников. Классификация. Структура и влияние на обмен веществ. Применение кортикостероидов в медицине.

43. Мужские половые гормоны, строение, биологическая роль. Анаболические стероиды как высокоэффективные фармакопрепараты.

44. Женские половые гормоны, строение, биологическая роль. Применение в медицине женских половых гормонов и их синтетических аналогов.

45. Простагландины (ПГ), их строение, биосинтез, биологическая роль. Применение препаратов ПГ в медицине.

46. Гормоны желудочно-кишечного тракта и вазоактивные пептиды . Химическая природа гастринов, секретина, ангиотензина, кининов. Структура, биологическая роль.

47. Регуляция концентрации глюкозы в крови. Пути поступления и расходования глюкозы крови. Влияние инсулина, глюкагона, адреналина и кортизола на уровень глюкозы крови. Гипо - и гипергликемия, причины их возникновения.

48.Функции инсулина, глюкагона, адреналина в регуляции обмена белков, углеводов и жиров.

49. Применение гормонов и их синтетических аналогов в медицине.

50.Биохимия крови. Особенности состава крови. Главные функции крови: дыхательная, транспортная, выделительная, регуляторная, защитная, их характеристика.

51. Дыхательная функция крови: механизмы переноса кислорода и углекислого газа.

52.Белки плазмы крови. Дайте характеристику основных белковых фракций, ферментов крови, их диагностического значения.

53.Представление о молекулярных механизмах свертывания крови. Противосвертывающая система, антитромбины и гепарин. Фибринолиз. Активаторы плазминогена и протеолитические ферменты как тромболитические лекарственные средства.

54. Роль печени в обмене белков, углеводов и липидов.

55.Детоксикационная и экскреторная функции печени.

56.Биохимия нервной ткани. Особенности химического состава и метаболизма нервной ткани.

57. Биохимия возникновения и проведения нервного импульса. Механизмы синаптической передачи. Медиаторы, их строение, синтез и распад ацетилхолина. Представления о механизмах памяти.