Укрощение старения

Разработка статинов имела все признаки современного биотехпроекта. Первоначальная медицинская гипотеза возникла в результате исследования факторов риска в больших человеческих популяциях (один из первых примеров изучения больших медицинских данных). Успеха вообще невозможно было достичь, изучая только животных — крысы чуть было не похоронили проект. Удалось выявить молекулярные механизмы заболевания и определить конкретную белковую мишень для разработки новых лекарств. Задолго до регистрации препарата и дорогостоящих клинических исследований удалось найти редкую генетическую патологию (наследственную гиперхолестеринемию) и продемонстрировать сильный эффект препарата пускай и небольшой, но крайне нуждающейся в лечении группе.

В отличие от гипертонии, повышение уровня холестерина в крови долго не заметно, и в привычном смысле гиперхолестеринемия не является симптомом заболевания. Только масштабные и длительные эпидемиологические исследования позволили убедить врачей и регуляторов, что высокая концентрация холестерина является надежным прогностическим фактором риска смертельного заболевания с ограниченными возможностями восстановления.

Давайте посмотрим, как могут происходить разработка и испытание лекарства, направленного против базовых проявлений процесса старения.

Таблетка от старости для человека?

https://t.me/medicina_free

Известно множество молекул, в том числе и зарегистрированных лекарств, продлевающих жизнь модельным организмам. Для обозначения таких препаратов часто используется термин «геропротекторы», то есть в буквальном смысле «защищающие от старости».

Многие препараты, способные продлить жизнь, работают одновременно для всех животных. Чтобы стали понятны возможности современной фармакологии для продления жизни, приведу пример

исследования 2013 года113, выполненного под руководством Майкла Петрашека из Научно-исследовательского института Скриппса. Ученые проверили в экспериментах с нематодами 1280 соединений, для которых известны молекулярные мишени. Большая часть исследуемых соединений одобрена для использования у людей.

Всего удалось обнаружить 60 молекул (5% от общего числа), способных замедлить старение у червей, из них 33 вызывали одновременно и увеличение устойчивости к повреждениям, таким как тепловой шок или оксидативный стресс, и увеличение продолжительности жизни. Среди продемонстрировавших эффект лекарств оказались не только препараты, традиционно связанные с долголетием, но и ингибиторы рецепторов дофамина и серотонина, широко используемые для лечения депрессии и других заболеваний психики или нервной системы у человека. Результаты эксперимента подчеркивают роль нервной системы в регуляции скорости старения и проливают свет на молекулярные механизмы психосоматических реакций (см. раздел «Хорошо быть богатым и здоровым»).

Наверное, самым известным из лекарств, продлевающих жизнь модельным организмам, является рапамицин — препарат на основе продукта метаболизма бактерий Streptomyces hygroscopicus, обнаруженных в пробах почвы на острове Пасхи. Это вещество обладает противогрибковым эффектом и используется для подавления функции иммунной системы при отторжении органов после пересадки.

Молекула связывается с белком, кодируемым геном MTOR с незатейливым названием — mammalian target of rapamycin, то есть мишень рапамицина у млекопитающих. Многолетние исследования показали, что препарат продлевает жизнь и дрожжам, и червям, и мухам. Рапамицин продемонстрировал эффект и у млекопитающих. В

https://t.me/medicina_free

экспериментах на мышах максимальная продолжительность жизни увеличивалась на 9 и 13% для самцов и самок соответственно.

Эксперименты с фармакологическими воздействиями показывают то же, что и генетические исследования долгоживущих организмов. Многие механизмы контроля продолжительности жизни и стрессовой устойчивости были выработаны и эволюционно закреплены очень давно, в незапамятные времена, когда жил общий предок дрожжей (грибов!) и животных (включая мух и червей). А раз так, то эксперименты с простейшими животными все-таки могут помочь найти лекарства от старения для человека.

В США действует программа тестирования препаратов от старения на мышах (Interventions Testing Program, или ITP). Это мультицентровое исследование[8], включающее в себя лаборатории Мичиганского и Техасского университетов, а также Лаборатории Джексона. Приоритет отдается испытаниям препаратов, которые уже показали свою эффективность в экспериментах на животных, которые легко и недорого получить и так же легко добавить в пищу или воду.

ITP финансируется за счет грантов и в состоянии проверить лишь ограниченное число веществ. Удалось подтвердить способность продлевать жизнь, правда, только самцам, для аспирина (2008 год), 17α-Estradiol (2013 и 2016 годы), NDGA, или нордигидрогваяретовой кислоты (2008 и 2013 годы).

Два других препарата — рапамицин и акарбоза — показали эффект для животных обоих полов. Причем рапамицин показал эффективность на мышах как в юном (9 месяцев), так и в преклонном возрасте (20 месяцев). Эффект рапамицина отмечался больше у самок, для акарбозы — у самцов.

Это значит, что одни и те же медицинские интервенции могут поразному влиять на продолжительность жизни у мужчин и женщин. В принципе это не должно нас удивлять, так как формально генетические различия у меня и любой из женщин больше, чем у меня и, например, самца шимпанзе (надеюсь, дамы все же смогут отличить меня от обезьяны). Мы уже отмечали, что определенные варианты гена APOE сокращают жизнь женщинам сильнее, чем мужчинам. Реже обсуждается то, что по техническим причинам проводить эксперименты с самками мышей проще (они не дерутся в клетках). А

https://t.me/medicina_free

раз так, у нас, возможно, больше шансов сделать препарат от старения (и от других заболеваний) для женщин, чем для мужчин.

Обычно эффекты увеличения продолжительности жизни с помощью лекарственных препаратов у взрослых животных значительно меньше, чем эффекты мутаций и генетических интервенций против тех же молекулярных мишеней в начале жизни. К счастью, эффекты разных препаратов против старения хорошо комбинируются между собой.

Вэкспериментах Яна Грубера114 из Национального университета Сингапура с круглыми червями в 2018 году комбинация, включающая

всебя уже знакомый нам рапамицин, рифампицин (антибиотик, часто применяемый против туберкулеза) и аллантоин (противовоспалительный препарат), продлила жизнь червей почти в два раза. Это уже сопоставимо с эффектами эмбриональных мутаций.

Среди препаратов, используемых для лечения людей и наиболее убедительно продлевающих жизнь животным, особое место занимает метформин. Это лекарство часто прописывается наряду с другими препаратами больным с диабетом или для профилактики диабета 2-го типа. Метформин — препарат с очень интересной историей, ведущей отсчет от времен средневековой европейской народной медицины. Козлятник лекарственный, или аптечный, также известный как козья рута, содержит целый букет биологически активных веществ, от алкалоидов до гуанидина. Издревле отвары из верхушек этого растения использовались для лечения практически любых болезней. Так, например, ботаник, знаток трав и астролог Николас Калпепер в 1652 году в своей книге «Английский врач» (The English Physitian) рекомендовал настойку из нее против эпилепсии, глистов, жара и даже чумы. Известный ботаник XVIII века Джон Хилл в своем 26-томном труде «Система овощей» рекомендовал отвар из козьей руты против жажды и учащенного мочеиспускания, часто связанными, как мы теперь понимаем, с диабетом.

Вконце XIX века ученые выяснили, что растение богато гуанидином, который, как обнаружилось позже, в 1918 году, снижает уровень глюкозы в крови. Поскольку гуанидин в силу токсичности не подходил в качестве лекарства, были синтезированы химические модификации — производные гуанидина, включая метформин (в 1922 году). Некоторые из них (но не метформин) применялись для лечения

https://t.me/medicina_free

диабета в 1920-х и 1930-х годах, но были довольно скоро сняты с рынка ввиду побочных эффектов, а также в силу появления коммерчески доступного инсулина.

Следующей страницей саги о метформине стала независимая разработка серии производных гуанидина, в частности прогуанила, в качестве лекарства от малярии в 1940-х. Фактически случайно в исследованиях на животных заметили, что препарат снижал уровень глюкозы. В поисках аналогов прогуанил превратили в метформин и испытали против малярии на Филиппинах под руководством доктора Эусебио Гарсии в 1949-м. На удачу, исследования совпали с сильной эпидемией гриппа, а метформин продемонстрировал эффективность и против этой болезни. В результате метформин в форме соли — гидрохлорида — превратился в лекарство от гриппа флумамин и показал способность снижать концентрацию глюкозы в крови пациентов.

Однако пионером внедрения метформина в клиническую практику

стал Жан Стерн115, врач из Aron Laboratoires в Париже. Стерн получил образование в области диабетологии, а также инфекционных заболеваний, кардиологии, психиатрии и неврологии. Во время Второй мировой войны он был полевым медиком, попал в плен и бежал в Марокко, где зарабатывал на жизнь музыкантом вплоть до возвращения в строй. Участвовал в освобождении Франции. После войны вернулся в Марокко и работал в госпитале в Касабланке.

В 1956 году Жан присоединился к Aron Laboratoires, где его непосредственный начальник Ян Арон предложил критически проанализировать данные об использовании флумамина. Вместе со своим коллегой фармакологом Дениз Дюваль Жан исследовал фармакологические свойства сразу нескольких химических производных гуанидина, включая метформин, на здоровых и больных диабетом животных. Фактически исследователи повторили значительную часть работ с этими же препаратами, выполненными в 1920-е годы. Удалось подтвердить способность снижать уровень глюкозы в крови у всех препаратов этого класса. Наиболее безопасным из всех оказался именно метформин. В сочетании с данными, накопленными в результате применения флумамина на людях, стало ясно, что речь идет о потенциальном лекарстве от диабета.

https://t.me/medicina_free

Первоначальные исследования включали в себя случаи диабета 1- го и 2-го типа. В первом случае речь идет о довольно редком (встречается у примерно 5% людей) и чаще всего аутоиммунном заболевании, в котором иммунная система разрушает клетки поджелудочной железы.

В зрелом возрасте чаще возникает диабет 2-го типа, причем метформин оказался способен снизить дозу или даже полностью заменить инсулин для пациентов из этой группы, но не для пациентов, страдающих от диабета 1-го типа. Что еще важнее, препарат не оказывал никакого действия на здоровых.

Доктор Стерн предложил для гидрохлорида метформина название glucophage (глюкофаг), что означает «пожиратель глюкозы», которое и было выбрано для продвижения на европейском рынке. В первых

больших исследованиях (Эдинбург, 1968116) было показано, что долгосрочный эффект метформина по контролю уровня глюкозы не хуже, чем у рутинно применяемой сульфонилмочевины, но без случаев недостатка глюкозы или набора веса. Оказалось, что также часто снижается и уровень инсулина, то есть улучшается чувствительность к инсулину. У некоторых пациентов снижаются нежелательные липиды.

Метформин впервые зарегистрировали в Великобритании в 1958 году. Интерес к лекарству не угас по мере того, как аналогичные препараты, представители этого же химического класса, снимались с рынка в 1970-х годах. Метформин одобрили в Канаде в 1972 году, в 1994 году — в США. В настоящее время патент на препарат истек в большинстве стран, что позволяет производить дженерики[9] на его основе во многих странах — так метформин стал наиболее часто выписываемым лекарством против диабета в мире.

Уже в XXI веке появились данные о том, что метформин может замедлять старение и развитие хронических заболеваний у модельных организмов. В 2005 году российский ученый, член-корреспондент РАН Владимир Николаевич Анисимов установил, что добавление метформина в питание мышей (использовалась линия лабораторных мышей, генетически предрасположенных к раку молочной железы)

увеличивает их продолжительность жизни на 40%117. В последующих

исследованиях118 в 2011 году выяснилось, что продление жизни последовательно уменьшается, вплоть до полного исчезновения, если лечение начать не с рождения, а с трех, девяти или 15 месяцев.

https://t.me/medicina_free

Одновременно у мышей снижалась частота онкологических

заболеваний. В независимых опытах, проведенных в 2013 году119, метформин увеличивал продолжительность жизни разным видам мышей на 4–6%.

Гораздо интереснее, что метформин очень хорошо работает в клинических исследованиях на людях. У здоровых пациентов препарат снижает риск возникновения диабета 2-го типа на 30% во всех возрастных группах (2015). За десятилетия использования в медицинской практике накопились массивы данных, включая статистику сопутствующих заболеваний. Выяснилось, например, что метформин снижает риск раковых опухолей у людей, страдающих диабетом и принимающих лекарства, на те же 30%. В Сингапуре в 2014-м в результате статистического анализа данных национального исследования старения удалось показать, что у пациентов, принимающих метформин, риск когнитивных нарушений снижается

почти вдвое120.

Самый же интересный результат удалось получить в 2014 году в результате анализа британской базы данных клинической практики

(UK Clinical Practice Research Datalink)121. Пациенты, страдающие диабетом 2-го типа, получали либо метформин, либо сульфонилмочевину. Данные по смертности от всех причин для этих двух групп пациентов сравнивали со статистикой смертности всех остальных жителей Великобритании, не страдающих диабетом (см. график далее).

Пациенты, получавшие сульфонилмочевину, умирали быстрее, чем здоровые люди и диабетики, принимавшие метформин. Что гораздо более удивительно, потребители метформина, особенно старше 70 лет, будучи диабетиками, умирали реже, чем здоровые люди того же возраста и пола. Исследователи показывают 36%-ное снижение риска смерти от всех причин.

https://t.me/medicina_free