связанным с развитием экосистемы партнеров, ошибки стали обходиться дорого. В 2014 году генеральный директор и основатель Facebook был вынужден отрегулировать настройки «метаболизма» компании в сторону обеспечения надежности. На проводимой компанией ежегодной конференции разработчиков F8 было объявлено новое правило: «Двигайся быстро, но не в ущерб стабильной инфраструктуре».

Жизнь без старости, или По ту сторону критической точки

Можно представить себе ситуацию, когда в результате естественного отбора или медицины будущего коэффициент размножения молекулярных повреждений снижается сколь угодно сильно и становится меньше единицы. По крайней мере в нашем мысленном эксперименте любые постоянно возникающие в системе ошибки будут быстро исправляться, а значит, возрастные изменения станут невозможными. И тогда мы имели бы дело с организмом, в котором отсутствуют возрастные изменения.

Американский физик, лауреат Нобелевской премии Ричард Фейнман полагал: «Если бы человек вздумал соорудить вечный двигатель, он столкнулся бы с запретом в виде физического закона. В отличие от этой ситуации в биологии нет закона, который утверждал бы обязательную конечность жизни каждого индивида». В разные годы известные ученые — специалисты в области старения (Алекс Комфорт в 1956 году, Бернард Стрелер в 1977-м и Калеб Финч в 1990- м) — не переставали подчеркивать, что существуют организмы, которые не демонстрируют ни увеличения смертности с возрастом, ни каких-либо других признаков старения. Для описания таких ситуаций в 1990-х годах Финч предложил термин «пренебрежимое старение».

Оказывается, в природе живет и здравствует немало видов животных, у которых смертность чрезвычайно медленно наступает с возрастом. Знали об этом давно, но вплоть до самого недавнего времени изучались лишь самые примитивные организмы, а сам феномен считался скорее забавным исключением.

https://t.me/medicina_free

Популярный пример из огромной кунсткамеры таких природных курьезов — биологически бессмертные медузы Turritopsis dohrnii. Каждый такой организм начинает свою жизнь личинкой, со временем опускается на дно и превращается в колонию полипов, производящих медуз. При определенных условиях, таких как стресс или нападение, взрослая медуза может превратиться в полип, способный к воспроизводству медуз, и так, по крайней мере в теории, до бесконечности.

Другой удивительный организм — планария, вид плоских червей с практически бесконечной способностью к регенерации. Эти животные способны отращивать любую часть своего тела и даже размножаться при необходимости без партнера простым делением: существо отбрасывает хвост, и каждая из половин тела может превратиться во взрослый организм. Планарии, использующие бесполое размножение, являются, таким образом, вдохновляющим примером биологически бессмертных созданий.

Несмотря на очевидно очень отдаленное отношение к перспективам продления жизни человека, оба приведенных примера показывают, что не только старение не является неизбежным законом природы, но и биологическое бессмертие не противоречит законам физики и может запросто возникать (и, наверное, так же легко исчезать) в природе в ходе эволюции в интересах выживания видов.

Куда более интересным примером теперь уже не бессмертия, но очевидного долголетия без сколь-нибудь заметных изменений состояния организма с возрастом является гидра. В престижном

журнале Национальной академии наук США (PNAS) в 201534 году были опубликованы результаты восьмилетнего исследования большой

популяции этих простейших животных35. Выяснилось, что смертность сохраняется на одном уровне — примерно пять случаев на 1000 в год. Не меняются, по-видимому, и другие физиологические параметры организма: так, например, каждое животное производит примерно одного детеныша в месяц независимо от возраста. При этом авторы отмечают, что среднее время жизни животных в дикой природе составляет всего несколько недель.

https://t.me/medicina_free

Мы уже обсуждали, что определение продолжительности жизни и характера ускорения смертности с возрастом для животных в дикой природе — это очень непростая задача. Тем не менее, несмотря на отсутствие экспериментальных данных, долго считалось, что родители и дети всегда конкурируют за одни и те же ресурсы, а значит, увеличение смертности и снижение рождаемости с возрастом эволюционно неизбежно.

В 2013-м в журнале Nature была опубликована36 работа группы исследователей из Германии, Нидерландов, Австралии и США, выполненная под руководством профессора Джеймса Вопела и посвященная разнообразию форм старения (и нестарения) в живой

природе37. Ученые изучили изменение смертности и плодовитость у 11 видов млекопитающих, еще 10 видов позвоночных, а также 12 видов растений и водорослей (см. рис. приведенный ранее).

Если вы думаете, что у всех животных и растений все как у людей, вы ошибаетесь. В наше время вероятность смерти от всех причин у японской женщины, достигшей возраста 102 года, более чем в 20 раз выше, чем в возрасте 30 лет. Скорость увеличения смертности у современного человека в течение жизни является беспрецедентным по сравнению с другими организмами.

К примеру, шансы пустынной черепахи (Gopherus agassizii) умереть снижаются с возрастом, причем так, что этот процесс продолжается вплоть до максимального возраста, в котором еще существуют измерения. В некоторых случаях, как у разновидности дуба Quercus rugosa, первоначальный спад риска смерти превращается в плато, так что в определенном возрасте смертность перестает зависеть от возраста.

Скептики заметят, что возраст-независимая смертность запросто может оказаться ошибкой измерения. Никто, скажут нам, не имеет права утверждать, что эти животные не стареют. Быть может, речь идет о тех, у которых скорость старения крайне низка, и мы просто не дождались момента, когда риск смерти значимо возрастает.

Отчасти это может быть и справедливо. Расписная черепаха (Chrysemys picta) может доживать в домашних условиях до 55 лет и

долгое время считалась пренебрежимо стареющей. Наблюдения38

https://t.me/medicina_free

длительностью почти три десятка лет показали, что на самом деле риск смерти очень медленно, но нарастает, в то время как количество и жизнеспособность помета крайне медленно, но снижаются.

Последнее обстоятельство еще раз показывает монументальные трудности организации исследования старения долгоживущих видов. Для изучения феномена пренебрежимого старения мы не можем собрать в лаборатории всех животных в достаточном для получения достоверных результатов количестве и потом заботиться о них десятки лет просто для того, чтобы выяснить, быстро или медленно по сравнению друг с другом они умирают.

Вот почему для поиска потенциальных долгожителей требуются более эффективные средства. Одним из лучших решений оказалось изучение той самой связи между долголетием и размером животного, получившей свое объяснение в работах Джеффри Веста.

В то время как продолжительность жизни большинства млекопитающих более или менее совпадает со временем взросления и зависит от массы животного, существует ряд явных исключений. Человек, например, живет примерно в два раза дольше, чем следовало бы ожидать при его размерах.

Изучение еще одного такого исключения привело к экспериментальному подтверждению существования пренебрежимо стареющего млекопитающего — так называемого голого землекопа. Голые землекопы, как понятно из названия, не имеют волосяного покрова и, если честно, выглядят не особо презентабельно.

https://t.me/medicina_free

Они живут в Восточной Африке в сложных подземных жилищах, которые сами себе и выкапывают для проживания в составе колоний до 300 особей. У голого землекопа нет менопаузы, то есть самки способны производить потомство вплоть до смерти, правда, рожает в колонии только самка-королева. Ни кости, ни сердечно-сосудистая система этих животных не демонстрируют характерных возрастных изменений.

Голые землекопы живут до 30 лет и более в лаборатории, причем у них практически не бывает онкологических заболеваний. Это сразу бросается в глаза, так как землекопы ненамного больше мыши (вес тела около 30 граммов против 20 граммов у мышей), которые, в свою очередь, живут не более трех лет и в лабораторных условиях умирают в основном от рака.

Интерес к биологии голых землекопов получил свое начало в работах доктора Рошель Баффенштейн, которой первой удалось установить, что экстремальная продолжительность жизни этих животных связана с пренебрежимым старением. В многолетнем

исследовании, результаты которого были опубликованы в 2008 году39, выяснилось, что вероятность хронического заболевания или смерти

https://t.me/medicina_free

землекопов, по крайней мере в пределах погрешности эксперимента, не зависят от возраста.

Карл Саган, известный американский астрофизик и популяризатор науки, заметил, что «экстраординарные утверждения требуют экстраординарных доказательств». На самом деле это современная версия слов знаменитого французского математика Пьера-Симона Лапласа, утверждавшего, что «бремя доказательства экстраординарного утверждения должно быть пропорционально его необычности».

Нестареющее млекопитающее, на мой взгляд, это самое значительное открытие в биологии старения за последние 100 лет, если не за все время существования этой науки. Чтобы верифицировать открытие, за дело взялись специалисты компании

Calico (CAlifornia LIfe COmpany, дочерняя компания Google): они изучили данные о продолжительности жизни более чем 3000 особей.

Анализ многолетних данных о смертности животных в большой лабораторной колонии в США подтвердил результаты ранних экспериментов, а именно то, что риск смерти голого землекопа не увеличивается с возрастом. Речь, поясню, не идет о бессмертии. Животные умирают, просто на протяжении десятков лет не показывают заметных признаков старения. Так небольшой риск умереть от инсульта или рака есть даже у молодого человека, однако риск этот увеличивается с возрастом, а точнее, удваивается каждые восемь лет. Понятно, что вероятность прожить еще 30 лет у человека в возрасте 40 и 80 лет отличается кардинально.

У голого землекопа шансы развития смертельных заболеваний так же не нулевые, но не увеличиваются с возрастом. В результате вероятность прожить те же самые 30 лет не зависит от того, сколько землекопу — 10 или 30 лет от роду.

Результаты большого исследования старения голых землекопов опубликованы в 2018 году в журнале eLife. Название работы звучит как «Риск смерти у голого землекопа не растет с возрастом и нарушает

закон Гомперца»40. Это утверждение по своей значимости не уступает галилеевскому «И все-таки она вертится!». Статья подтверждает, что старение — не универсальный закон природы. Я Google бы использовал только за то, что его дочерняя компания выполнила такое важное исследование!

https://t.me/medicina_free

Скорее всего, авторы первоначально рассчитывали на публикацию в более авторитетном журнале. Подозреваю, что названием, содержащим столь категорическое утверждение, пришлось бы тогда пожертвовать. Да и обилие «примирительного» языка в конце статьи говорит о том, что вопрос, являются ли голые землекопы пренебрежимо или очень медленно стареющими животными, остается для многих специалистов, и уж точно для рецензентов, открытым.

Способность голого землекопа в течение долгого времени противостоять старению является удивительным эволюционным достижением. В конце концов, если бы старение у человека можно было остановить на уровне смертности от всех причин, отвечающей 30–40-летнему возрасту, продолжительность жизни такого пренебрежимо стареющего человека составила бы 300–500 лет.

Неудивительно, что голые землекопы тщательно изучаются в лабораториях всего мира. С практической точки зрения в первую очередь интересно было бы выяснить, какие генетические и экологические особенности позволяют достичь экстремального долголетия или даже нестарения. Как знать, какие привычки или генетические признаки можно было бы перенять для увеличения продолжительности жизни человека?

Начнем с перечисления особенностей, связанных со средой обитания. Парадоксально, но некоторые из них стимулируют естественный отбор в направлении долголетия и стрессовой устойчивости. Например, голые землекопы живут в подземных туннелях, где практически всегда поддерживается комфортная температура 20–30 °C. То есть животным незачем тратить энергию на согревание. Если становится холодно, они сбиваются в кучу и греют друг друга.

Все остальные обстоятельства жизни животных-долгожителей куда менее привлекательны. Представьте, что вы живете в пустыне, где почти всегда сухо и часто голодно. Вечная молодость не кажется такой уж привлекательной штукой, если приходится регулярно голодать, дышать воздухом, в котором очень мало кислорода и одновременно много углекислого газа, перелопачивать землю перед собой и всю жизнь «видеть» лишь темные стены подземных нор. Зрение и обоняние у голых землекопов по понятным причинам не на высоте,

https://t.me/medicina_free

зато они могут обходиться в течение 20 минут вообще без воздуха и благодаря снижению интенсивности метаболизма сохранять энергию.

На клеточном уровне голый землекоп устроен очень «технологично». Он способен справиться с более высоким уровнем оксидативного стресса, чем другие млекопитающие, устойчив к большим дозам радиации и тяжелым металлам. В этом смысле экстремальное долголетие голого землекопа за счет снижения скорости метаболизма и усиления возможностей систем восстановления молекулярных повреждений находится в прямом соответствии с теорией Веста.

Геном голого землекопа в 2011 году расшифровала группа специалистов из Дании и США, в которую входили уже знакомая нам доктор Баффенштейн и профессор Гарвардского университета Вадим Гладышев. Результаты генетического исследования, включающего сравнения с геномами других млекопитающих, опубликованы в

журнале Nature41 и позволяют оценить, что последний общий предок человека и землекопа ходил по нашей планете примерно 90 млн лет назад, то есть в те времена, когда на Земле еще были динозавры. Еще 70 млн лет назад жил общий предок мыши и голого землекопа. Эта эволюционная развилка случилась уже незадолго до того, как динозавров не стало и планета освободилась для новых эволюционных экспериментов.

Полностью расшифрованный геном позволяет в буквальном смысле проследить эволюцию в действии. Оказалось, что за десятки миллионов лет некоторые семейства родственных генов у голого землекопа расширились (появилось больше копий генов) — 178 против 124 таких семейств у человека. Обычно это происходит, когда условия среды требуют усиления работы генов. Примерно столько же генетических семейств (74 и 91), наоборот, оказались ненужными и подверглись сокращению. Всего 750 новых, по сравнению с последним общим предком, генов появилось и 320 было утеряно на фоне общего размера генома в примерно 20 000 генов. Все эти цифры отражают типичные для других млекопитающих, а главное — небольшие изменения за 100 млн лет.

Кроме того, удалось найти 233 гена, сохранившихся в геноме, но полностью утративших способность кодировать белки из-за накопленных критических ошибок. Это в первую очередь гены,

https://t.me/medicina_free

необходимые для обоняния, осязания и зрения. Более тонкие сравнения выявляют генетические изменения, которые могут быть связаны с потерей волосяного покрова, защитой от рака и адаптацией к гипоксии.

Как видите, практически каждая особенность образа жизни голых землекопов оставляет свой след в геноме. Современная генетика в состоянии проследить и даже датировать в прошлом возникновение молекулярных механизмов для обеспечения требуемых свойств организма. Но еще важнее, что в XXI веке каждое такое открытие можно превратить в медицинскую технологию.

Приведу только один пример. В ходе исследований наших соотечественников Веры Горбуновой и Андрея Селуянова из Университета Рочестера (США) было обнаружено, что у клеток, взятых у голых землекопов, чрезвычайно хорошо работает так называемое контактное торможение. При пересадке в новую среду клетки соединительной ткани любого организма, фибробласты, делятся до тех пор, пока могут или пока не начинают касаться друг друга. Почувствовав контакт, клетки прекращают деление, это необходимо, в буквальном смысле, для поддержания формы животного, а также защиты от рака.

Клетки голого землекопа прекращают свое деление задолго до достижения физического контакта между клеточными стенками. Этот эффект называется контактным торможением и особенно заметен по сравнению с поведением мышиных фибробластов в схожих условиях и мог бы послужить хорошим объяснением устойчивости землекопов к раку.

Оказалось, что разница в контактном торможении может быть объяснено особенностями метаболизма гиалуроновой кислоты — биологического полимера, обеспечивающего эластичность кожи, а потому и хорошо известного среди косметологов и энтузиастов в области продления молодости. Оказалось, что характерный размер этой молекулы у землекопа примерно в 5 раз длиннее, чем у человека

или мыши42. Длинные молекулы помогают формировать очень прочный межклеточный матрикс, который, как чувствительные антенны, простирается далеко за пределы клетки и помогает клеткам многоклеточного организма самоорганизовываться в функциональную ткань.

https://t.me/medicina_free

В2013 году в экспериментах было показано43, что увеличение активности фермента гиалуронидазы-2 (HYAL2), ответственного за расщепление гиалуроновой кислоты, в клетках голого землекопа приводит к повышению рисков перерождения клеток в опухолевые до уровня, характерного для мышей или людей. Точно такого же эффекта можно было добиться усилением выработки фермента гиалуронансинтазы-2 (HAS2).

Впоследствии удалось сделать трансгенное животное — мышь с геном HAS2 от голого землекопа. Это существо живет и сохраняет здоровье и физическую форму почти на 20% дольше, чем обычная мышь. Это значит, что уже очень скоро мы можем увидеть лекарства, например вещества, подавляющие активность HYAL2, для борьбы с хроническими болезнями и для продления жизни.

Вконце раздела давайте задумаемся: зачем могла возникнуть такая ценная адаптация? Если бы вы всерьез решили, как голый землекоп, всю жизнь копошиться под землей, вам пригодилась бы плотная шерсть. Однако в эволюционном супермаркете такой опции не было. Вся шерсть, должно быть, была уже распродана, и потому землекопам пришлось довольствоваться способностью не чувствовать боль и сохранять эластичность кожи в постоянном контакте с абразивными материалами. Вот тут-то, наверное, и понадобилась «качественная» гиалуроновая кислота. Устойчивость к раку, быть может, возникла случайно — в силу необходимости сохранять свойства кожи для жизни

иработы под землей.

Теоретические аргументы Веста помогают понять, как хладнокровное животное с пониженным метаболизмом и чрезвычайно стрессоустойчивыми тканями может жить дольше своих собратьевмлекопитающих. Но даже с учетом этих объяснений продолжительность жизни в 10 и более раз больше для своего размера заставляет думать об особых обстоятельствах.

Можно предположить, что голые землекопы в своих подземных жилищах достаточно хорошо ограждены от факторов внешней среды и потому естественный отбор запустил селекцию генотипов с минимальной скоростью старения. Мы имеем дело, по всей видимости, с примером животного, у которого сумма последовательных незначительных изменений привела к

https://t.me/medicina_free

драматическому эффекту — увеличению продолжительности жизни за счет исчезновения старения.

Теория онтогенеза Веста говорит нам, что животное с такими параметрами метаболизма и стрессовой устойчивости неизбежно должно отличаться неотенией, то есть развиваться в течение очень долгого времени. В недавней работе международной коллаборации исследователей, включающей в себя специалистов Института Бака по исследованию старения в Калифорнии, удалось выяснить, что развитие нервной системы и головного мозга у голых землекопов происходит

очень медленно44. Все те стадии, которые происходят и (печально) заканчиваются у мыши за три года, у нашего героя занимают не менее 10 лет. Все это время мозг животных-долгожителей сохраняет структурную пластичность — свойство, необходимое для поддержания памяти, когнитивных способностей и обучения.

Развитый мозг (скорее не в силу размера, а в силу долгого времени, достаточного для формирования и обучения) позволяет землекопам демонстрировать сложнейшие формы поведения. В дикой природе они используют орудия труда для постройки жилищ и соблюдают гигиену, выделяя отдельные помещения для туалетов. Как муравьи и люди, землекопы способны вести рудиментарное сельское хозяйство: животные употребляют в пищу и накрывают землей огрызки части клубней Pyrenacantha kaurabasana, позволяя растению вырасти снова.

Перед нами еще один пример универсальности — неотения характерна и для людей. Человек достигает социальной и половой зрелости очень поздно, к 15–20 годам, что дает ему достаточное (и постоянно увеличивающееся) время для обучения и получения навыков, необходимых для сложных форм общественной жизни. Люди и голые землекопы показывают отличный пример того, что продление жизни за счет неотении дает неожиданные побочные результаты, такие как усиление когнитивных возможностей и развитие впечатляющих форм социального поведения.

Пожалуй, самым впечатляющим исключением из правила «чем меньше масса, тем короче жизнь» являются некоторые виды летучих мышей, например ночница Брандта. Это удивительное животное способно доживать до 40 лет, хотя весит всего 4–8 граммов. Геном ночницы Брандта был расшифрован в 2013 году международной группой под руководством профессоров Вадима Гладышева и Алексея

https://t.me/medicina_free

Москалева45. Выяснилось, что у летучих мышей закрепились мутации в рецепторе гормона роста (GHR) и рецепторе инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1). В результате похожих мутаций у людей возникает редкое генетическое заболевание, приводящее к форме карликовости и одновременно к снижению рисков возникновения ряда возрастзависимых заболеваний.

Подавление функции рецепторов гормона роста, скорее всего, произошло вовсе не для того, чтобы летучие мыши жили долго. Эти животные являются единственными летающими млекопитающими. Любой аэрокосмический инженер скажет вам, что ключевым фактором проектирования летательных аппаратов является борьба с лишним весом. Как и в ситуации с гиалуроновой кислотой у голых землекопов, адаптация гормональных систем, направленная на радикальное снижение размера, потребовалась в первую очередь для решения задачи, не связанной напрямую с долголетием. В данном случае — просто для того, чтобы оторваться от земли.

Несомненно, ближайшие годы подарят нам десятки примеров пренебрежимого старения. Преодолев преступное нелюбопытство, исследователи с удивлением обнаруживают разнообразие форм старения в окружающей природе. Каждый новый случай будет посвоему уникальным, в то время как для нас важно выявить общие принципы.

Похоже на то, что продолжительность жизни животных связана с эволюционным отбором генов, управляющих энергетическим балансом между ростом, регенерацией и производством потомства. Быстрый рост означает скорую зрелость в ущерб способности организма выдерживать стрессы и справляться с повреждениями, что приводит к быстрому старению. Медленный рост и фокус на регенерации замедляет созревание, но обеспечивает стабильность состояния организма в зрелости; а если повезет — медленное, а при некоторых обстоятельствах и пренебрежимое старение.

Сравнительные генетические исследования подтверждают, что замедление старения возможно не одним, а многими примерно равнозначными и независимыми способами. Оказывается, нет необходимости создавать какие-то новые системы — достаточно отрегулировать те, которые есть уже сейчас. «Копипаста» одной мутации из голого землекопа в мышь оказалось достаточно для

https://t.me/medicina_free