Нити судьбы

В древности считалось, что вопросы жизни и смерти находятся в ведении «узкоспециализированных» божеств — сестриц Мойр, название которых с греческого переводится как «судьба». Первоначально считалось, что Мойра есть у каждого человека. Со временем их штат порядком урезали, и Мойр осталось только три: Клото, что прядет нить жизни, Лахесис, что определяет судьбу, и Атропос, которая в нужное время перерезает нить судьбы.

Вместе Мойры определяют срок жизни человека и следят за тем, чтобы никто не прожил больше положенного срока. Три сестры были дочерями Никты, богини ночи, но почитались не только как силы мрака, но и как неумолимые духи мести и кары, а только потом — смерти.

Наши предки не знали, как устроены биомолекулы, но были весьма проницательны. Интуитивно они понимали, что долголетие человека зависит от факторов, которые даются нам от рождения, от обстоятельств и решений, которые мы принимаем в течение жизни, но в конечном итоге жизнь обрывается в результате вмешательства случая.

Теперь мы, люди XXI века, знаем намного больше. Мы понимаем, что старение и смерть — это отнюдь не результат физических ограничений или накопления неустранимых ошибок. Наша жизненная траектория филигранно отточена естественным отбором. А раз так, ответы на многие вопросы должны находиться в наших генах.

Каково же соотношение между наследуемыми и случайными факторами? Действительно, даже генетически идентичные однояйцевые близнецы не умирают в один день. А раз так, то почему бы не посмотреть на статистику смертности однояйцевых близнецов, то есть фактически клонов? Такую работу удалось выполнить под

https://t.me/medicina_free

руководством американского профессора-геронтолога Джеймса Вопела в 1996 году55.

Под наблюдение попали лица, рожденные в семьях коренных жителей Дании с 1890 по 1900 год и достигшие возраста 15 лет, включая 2718 пар близнецов. По состоянию на 1994 год все участники исследования уже умерли. Чтобы отделить генетические эффекты от факторов среды и воспитания, отдельно рассматривались близнецы, проживающие в одной и разных семьях, а также генетически идентичные близнецы и их единокровные, но генетически отличные братья и сестры, проживающие в тех же семьях.

Оказалось, что моменты смерти генетически идентичных близнецов в среднем и правда оказались ближе друг к другу, чем в случайной паре людей. Статистический анализ показал, что генетические факторы объясняют всего лишь 26 и 23% вариабельности продолжительности жизни у мужчин и женщин соответственно. Таким образом, по крайней мере для большинства датчан, вклад факторов окружающей среды и образа жизни в продолжительность последней оказался важнее, чем влияние наследственности.

Неожиданно низкое влияние генетики на продолжительность жизни говорит о пластичности старения. Результат может даже разочаровывать: раз в человеческой популяции нет счастливчиков с уникальной комбинацией генов, неоткуда «списать» правильный ответ, иными словами, будет трудно или же попросту невозможно найти тот самый «ген долголетия» для использования в медицинских целях.

Подтверждается обратное предположение о том, что старение — это не результат работы одной какой-то специализированной системы со своим набором генов. Скорее старение — это побочный, но чрезвычайно эволюционно полезный эффект настроек множества механизмов, каждый из которых жизненно необходим для сиюминутного выживания и конкурирует за доступный баланс энергии. Если так, то должно существовать значительное количество генов, положительно и отрицательно влияющих на долголетие. В достаточно большой группе людей такие генетические варианты должны были бы встречаться независимо друг от друга, а потому столь разнонаправленные эффекты будут компенсироваться. В результате в среднем вклад генетики в долголетие может оказаться малым. А раз

https://t.me/medicina_free

так, нам необходимо научиться находить гены, независимо связанные со старением.

Мутанты-долгожители в лаборатории

Вспоминая примеры пренебрежимого старения, можно предположить, что, раз уж человек уже находится на вершине пищевой цепочки, нам потребуется «всего лишь» десяток миллионов лет комфортной эволюции для настройки сотни-другой генов ради замедления и, быть может, даже полной остановки старения. Трудно себе представить, что подобного эффекта можно было бы добиться в результате медицинского вмешательства.

Расшифровка геномов человека и животных и появление средств генной инженерии позволили в лабораторных условиях создавать организмы с новыми свойствами. Появилась возможность выяснить напрямую эффекты вмешательства в работу каждого из генов на продолжительность жизни.

Чаще, чем мышей и, уж конечно, обезьян или людей, в качестве модельных организмов в экспериментах выбирают дрожжи, круглых червей или мух дрозофил. В первую очередь потому, что эти небольшие организмы живут очень недолго (все строго по закону связи между размером и долголетием) — неделя, три недели, два-три месяца, что позволяет быстро проверять любую гипотезу.

Например, выяснилось, что нокаут (выключение) отдельных генов может увеличить продолжительность жизни дрожжей на десятки процентов. Рекорд был установлен профессором Вальтером Лонго из Университета Южной Калифорнии в 2008 году, когда нокаутом двух генов (каждый из которых имеет аналоги у человека) и ограничением

питания удалось продлить жизнь дрожжам в 10 (!) раз56.

Этот выдающийся результат многие восприняли со скепсисом. Бактерии или раковые клетки способны размножаться практически неограниченно. Что с того, что удалось сделать чрезвычайно долгоживущим одноклеточный организм? Тем более если речь идет о грибах! Для тех, кто, как и я, плохо учился в школе, напомню: дрожжи являются одноклеточными грибами.

https://t.me/medicina_free

Окей, переместимся из мира одноклеточных в царство животных. Как говорил лауреат Нобелевской премии биолог Сидней Бреннер, настоящим подарком науке от природы являются круглые черви (нематоды), особенно нематоды C. elegans. Животные были впервые описаны французским зоологом Эмилем Мопа в 1900 году и под микроскопом напоминали «элегантный стержень или прут». Эпитет «элегантность», должно быть, редко применяется к червям, но название прижилось.

Нематоды оказались чрезвычайно удобной системой для лабораторных исследований и генетических интервенций. Они очень маленькие (1 мм), не опасны для человека и могут жить в лабораторных условиях, питаясь микроорганизмами. Большинство клеток нематоды не делится во взрослом состоянии. Представители этого вида бывают двух типов — гермафродиты и самцы (последние встречаются редко, один-два самца на 1000 червей).

Это небольшие, но уже достаточно сложные организмы. Каждая особь состоит из примерно 1000 клеток (959 клеток у гермафродитов и 1031 — у самцов), развивается из яйца (состоящего всего из четырех клеток), проходит стадию личинки, стареет и умирает, проживая, в зависимости от условий эксперимента, около 20 дней.

Профессор Роберт Шмуклер Рис из Университета Арканзаса отмечает, что первоначально интерес к исследованию нематод был вызван наличием достаточно развитой нервной системы, насчитывающей 302 нервные клетки (нейрона). Предполагалось, что со временем можно будет проследить взаимосвязи между всеми нейронами и впервые построить модель поведения для живого организма.

За сухой формулировкой скрывается давняя мечта трансгуманистов

— загрузить сознание живого существа в компьютер. Если бы такое стало возможным, то цифровая копия нервной системы смогла бы обрести потенциально вечную жизнь в компьютере. При этом даже не пришлось бы решать проблему старения.

Коннектом (точная карта связей между всеми нейронами организма) червя впервые был получен в 1986 году. В 2019-м в журнале Nature опубликованы и вовсе «сексистские» исследования: сравнительные коннектомы самцов и самок показывают, что механика

https://t.me/medicina_free

принятия решений может быть различной у представителей разных полов.

Прошли годы, мы многое поняли про устройство нервной системы червя, но полной компьютерной модели — червя в виртуальном мире

— построить до сих пор не удалось. Цифровое бессмертие в результате переселения даже примитивного животного в электронную копию пока остается в области фантастики.

Зато выяснилось, как много процессов, напрямую относящихся к биологии и заболеваниям человека, можно изучать на C. elegans: эмбриональное и постэмбриональное развитие, функции нервной системы, клеточную смерть, нейродегенеративные заболевания (да-да, черви могут страдать болезнью Альцгеймера), поведение, циркадные ритмы и сон.

Исследования старения у круглых червей уже в 1983 году дали первый пример мутации, значительно увеличивающей продолжительность жизни. В 1988 году Дэвид Фридман и Томас Джонсон из Калифорнийского университета в Ирвайне установили, что мутация гена age-1 приводит к увеличению продолжительности

жизни на 60% независимо от ограничения калорий57. Впоследствии выяснилось, что ген age-1 кодирует фермент (киназу) PI3K, который, пусть и в измененной со времен последнего общего предка форме, выполняет сходные функции и у червя, и у мухи, и у человека.

Еще через пять лет после открытия Джонсона Синтия Кеньон из Калифорнийского университета в Сан-Франциско обнаружила, что мутация еще в одном гене, daf-2, удваивает продолжительность жизни

круглых червей при определенной температуре58. При этом в экспериментах Кеньон нематоды сохраняли плодовитость, свойственную молодому организму, всю свою долгую жизнь, хотя раньше считалось, что увеличение продолжительности жизни возможно только за счет сокращения репродуктивной способности.

У круглых червей ген daf-2 кодирует уже знакомый нам по генетическим исследованиям долгоживущих летучих мышей рецептор инсулиноподобного фактора роста IGF-1. Это древнейший ген, существовавший еще у общего предка мух, червей и человека. Совпадение аминокислотной последовательности рецептора червя и человека составляет примерно 30%.

https://t.me/medicina_free

В 2008 году в экспериментах Роберта Шмуклера Риса были отключены гены age-1, что привело к увеличению продолжительности жизни в разы. Потомкам этих червей удавалось прожить в 10 раз дольше, чем представителям дикого типа без генетической модификации. Правда, черви-рекордсмены оказались стерильными, то есть мы имеем дело с экстремальным случаем неотении: развитие замедлено настолько, что смерть наступает до достижения половозрелого возраста. Трудно себе представить, чтобы такое экстремальное долголетие могло бы стать полезным эволюционным преимуществом. Тем не менее в лаборатории это до сих пор непревзойденный рекорд по созданию животных с увеличенной продолжительностью жизни в результате изменения функции одного гена (абсолютный рекорд продления жизни червям в результате комбинации лекарственных воздействий на момент написания книги удерживается у отметки 500%).

Все перечисленные эксперименты показывают, что, несмотря на очевидную сложность такого явления, как старение, большие успехи в деле долголетия можно получить, воздействуя на работу всего лишь одного гена. В начале 2000-х годов эндокринолог Анджей Бартке из Университета Южного Иллинойса установил, что карликовая мышь — мутант с отсутствующим геном, кодирующим гормон роста, живет

почти в два раза дольше, обычной мыши59.

Практически все герои этого раздела продолжают активные исследования и помогают разработкам лекарств против старения. И Роберт Шмуклер Рис, и Анджей Бартке входят в научный совет нашей компании Gero. Синтия Кеньон работает в компании Calico — дочке Google, поставившей, согласно обложке журнала Time, задачу решить

проблему смерти60.

За последние годы скептиков, сомневающихся в пластичности старения, поубавилось. Но сильные аргументы у них пока есть. Признаемся, что в каждом из перечисленных случаев экстремально долгой жизни речь идет о мутации или нокауте гена до рождения. Для людей это означало бы, что увеличение продолжительности жизни возможно только у потомства, рожденного в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Не стоит, наверное, долго расписывать, сколько технических неудобств и этических вопросов таит в себе такая технология.

https://t.me/medicina_free

Генная инженерия возможна, в принципе, и для взрослого организма. У человека речь шла бы о так называемой генетической терапии, когда специально созданные вирусные частицы доставляют необходимый генетический материал (векторы) в клетки живого человека. До сих пор успешные клинические испытания прошли только препараты, работающие в клетках печени, но теоретически потенциал у метода отличный.

Генетические терапии представляют собой передний край биотехнологической промышленности. Достаточно вспомнить, как быстро разработали вакцину против COVID-19, представляющую собой «добрый» вирус — носитель одного из вирусных генов. В результате заражения клеток организма начинается производство вирусного белка и происходит знакомство иммунной системы пациента с вирусом. В результате возникает иммунитет, способный защитить человека и от настоящей инфекции.

Однако замена/удаление гена — необратимая процедура. Потребуется значительная уверенность в безопасности технологии, чтобы проверить генную терапию против старения на людях. Метод клинически испытывают в основном против заболеваний, связанных с повреждением конкретных генов, по сути — против очевидных генетических уродств.

Генная терапия обещает излечить тяжелые наследственные заболевания, причем не одно из них. Технология должна быть применима для лечения практически любой такой болезни — необходимо лишь менять гены, на модификацию работы которых направлено лечение. В 2019 году в США и в 2020 году в Европе зарегистрировано лекарство «Золгенсма» от компании Novartis, способное вылечить спинальную мышечную атрофию. Один укол препарата стоит $2,125 млн но разве это много, если речь идет о возвращении ребенка к нормальной жизни?

Со временем цены на лекарства нового типа будут падать. С технологической точки зрения уже ясно, что широкое применение генетических манипуляций со взрослыми людьми это лишь вопрос времени. Дело за малым: найти гены с наибольшим влиянием на скорость старения.

https://t.me/medicina_free