записей активности с носимых устройств и предложить основанную на них модель биологического возраста, способную не только предсказать риски возникновения болезней или смерти с точностью на уровне биологических часов на основе анализов крови, но и правильно ранжировать представителей разных профессий согласно ожидаемой продолжительности жизни.

Воистину не всякая подвижность или физическая активность одинаково полезна для здоровья. Чтобы определить, что помогает вам, нужны серьезные исследования с использованием самых современных биомаркеров. А до тех пор, пока это не стало по-настоящему возможно, держите лайфхак: активность, за которую вам платят деньги, скорее всего, вредна для здоровья. И чем ее больше, тем меньше у вас шансов дожить до 150!

Человек и его предел

Скептики заметят, что многие из физиологических переменных, используемых для построения «биологического возраста», могут очень быстро меняться со временем. В конце концов мы уже видели, что параметры состояния организма, связанные с откликом на стресс, в первую очередь и меняются с возрастом. А раз так, то не будет ли биологический возраст, рассчитанный из таких показателей, быстро меняться вслед за колебаниями состава крови после обеда или за изменением выражения лица после прочтения этой главы?

Можно долго думать и сомневаться, а можно просто проследить за изменением состояния организма каждого человека в течение нескольких лет. Какой исследователь старения не захотел бы иметь в своем распоряжении достаточное количество данных и разобраться, как именно устроены траектории старения (например, графики изменения биологического возраста) у одного и того же пациента на протяжении всей жизни?

В чисто исследовательских целях мы разработали приложение Gero Healthspan. Дело в том, что данные о движениях сохраняются на серверах компании Apple уже многие годы. Мы получили возможность проанализировать данные сотен тысяч пользователей, одновременно ответивших на ряд вопросов о здоровье и образе жизни. Чтобы

https://t.me/medicina_free

повысить доверие к результатам нашей работы, мы приобрели большой фрагмент базы данных компании «Инвитро» (Россия), которая уже почти четверть века делает для всех нас анализы крови. Мы выкупили ту часть базы, которая хранит данные пациентов, многократно сдававших анализ крови в течение 10 и более лет.

Для анализа возрастной динамики состояния организма всех пациентов мы использовали клинический анализ крови, который делается практически всегда и потому имеется у каждого человека. Для того чтобы охарактеризовать процесс старения для этих же людей и рассчитать биологический возраст, мы использовали данные аналогичных анализов крови из американского (NHANES) и британского (UK Biobank) биобанков.

Полученные нами «биологические часы» ни в коем случае не являются лучшими из всех возможных. В то же время они и не требуют экзотических или редко измеряемых параметров и потому оказались одинаково пригодны для количественного описания процесса старения и в зарубежных биобанках, и в данных российской медицинской компании. Мы проверили, что биологический возраст, рассчитанный на основании общего анализа крови, обладает всеми необходимыми качествами биомаркера старения: ускорение старения (согласно биомаркеру) было больше у пациентов, страдающих от возрастзависимых заболеваний или ведущих нездоровый образ жизни. Биовозраст оказался в среднем повышен у тех, кто курит. Как и следовало ожидать, у граждан, бросивших курить, биологический возраст практически не отличался от людей того же пола и возраста, которые бросили курить давно или не курили никогда.

Многочисленные измерения у некоторых из клиентов «Инвитро» позволили нам приступить к анализу траектории биологического возраста у конкретных людей. Вопреки ожиданиям, оказалось, что биомаркер старения — биологический возраста не просто медленно увеличивается с возрастом. На самом деле биомаркер нарастает только в среднем, одновременно испытывая значительные колебания вокруг медленно увеличивающегося с возрастом среднего значения.

Колебания биологического возраста подтверждают наши представления о связи между проявлениями старения и откликом организма на стрессы и повреждения. В какой-то день кто-то курит, кто-то не курит, а кто-то уже месяц как бросил курить. Кто-то ест

https://t.me/medicina_free

больше или меньше своей обычной нормы, двигается, не двигается вообще или решил пробежать марафон. На кого-то накричала жена, на кого-то — муж или начальник. Все эти факторы делают каждый наш день случайным образом непохожим на другой, а физиологические параметры так же случайно меняются вслед за этими событиями, отражая попытки нашего организма адаптироваться к случайным условиям среды. Эти же случайные признаки определяют характер изменений биологического возраста.

Это значит, что само по себе моментальное значение биологического возраста едва ли много значит. Смысл имеют только усредненные величины, такие как средние значения биологического возраста, посчитанные в результате усреднения длительных интервалов наблюдений одного человека или в больших когортах людей с аналогичным состоянием здоровья или похожими условиями жизни.

Кроме среднего значения биологического возраста, о котором мы уже поговорили, важнейшим свойством траектории старения является амплитуда колебаний состояния организма, измеренного при помощи нашего стресс-индикатора — биологического возраста. Оказалось, что у людей более солидного возраста амплитуда флуктуаций биовозраста выше, чем у молодых. Данные (и личный опыт) показывают, что с годами становится все сложнее вернуться в «нормальное» состояние. То есть человек все меньше времени проводит в нормальном состоянии, что снижает его способность переживать факторы стресса или острые заболевания.

Означает ли это, что с годами люди сталкиваются со все возрастающим уровнем стресса? Интуиция и жизненный опыт подсказывают скорее отрицательный ответ на этот вопрос: достаточно вспомнить уровень стресса, связанного с вечеринками и скорость восстановления трудоспособности после них в юности и сейчас.

Чтобы разобраться в том, что происходит, мы измерили способность организма вернуться в нормальное состояние после случайного стресса. Существует довольно строгая процедура (автокорреляционный анализ), которая позволяет взять достаточно длинный «трек» какой-либо физической величины и получить данные

https://t.me/medicina_free

о том, как быстро установилось бы равновесие в системе после того, как на нее было оказано какое-либо воздействие.

Мы рассчитали время возврата в норму для тысяч клиентов компании «Инвитро», а также для пользователей нашего приложения. Выяснилось, что скорость восстановления состояния организма неуклонно уменьшается с возрастом, причем выводы, полученные в результате анализа данных крови и физической активности, оказались одинаковыми.

Теперь все встало на свои места: чем больше времени требуется для восстановления, тем чаще организм будет находиться во власти физиологических параметров, далеко отстоящих от нормы. Вот почему по мере потери способности к восстановлению с возрастом (это свойство называется резилиенс — от англ. resilience, «устойчивость» или «стойкость») также нарастает амплитуда отклонений важнейших физиологических переменных от положения равновесия.

Если экстраполировать снижение скорости восстановления с возрастом даже у самых здоровых людей, можно увидеть, что она уменьшается и обращается в ноль примерно в возрасте 120–150 лет. В этом же возрасте амплитуда отклонений физиологических параметров организма стала бы бесконечной даже в ответ на конечный стресс. Получается, что в возрасте примерно 120 лет человеческий организм сталкивается с ситуацией, несовместимой с жизнью. Цифра красноречиво напоминает нам о существовании видового ограничения продолжительности жизни человека, не связанного со стрессами и заболеваниями.

На первый взгляд, наши расчеты представляют лишь академический интерес. Мы хорошо знаем, что, к сожалению, жизнь человека обрывается в среднем гораздо раньше. Данные многолетних наблюдений за анализами крови и физической активности показывают, что это происходит случайным образом в ситуациях, когда в силу стрессовых воздействий возникают настолько большие отклонения от нормы, что они уже не могут быть «отыграны» назад, а потому приводят к разрушению организма и смерти.

Чем ниже резилентность[7], тем больше шанс возникновения опасных и необратимых отклонений состояния здоровья от нормы, а значит, и возникновения хронических заболеваний. Статистика показывает, что даже линейного снижения скорости восстановления

https://t.me/medicina_free

достаточно, чтобы объяснить закон Гомперца — нарастающие в геометрической прогрессии с возрастом риски критических болезней и смерти.

Исследования больших биомедицинских данных привели к неожиданным результатам. До сих пор мы видели, что «нормально стареющие» организмы являются неустойчивыми системами и быстро разрушаются с возрастом. Именно так обстоят дела практически у всех животных, исследуемых в лабораториях: у мышей, мух или круглых червей.

Живые организмы, способные эффективно справляться со стрессами и подавлять распространение регуляторных ошибок и повреждений, являются устойчивыми. В этом случае возрастные изменения должны быть минимальными, а риск смерти может не увеличиваться с возрастом. Мы предположили, что именно этот режим соответствует пренебрежимому старению, характерный для голых землекопов и некоторых видов летучих мышей.

Анализ биомедицинских данных человека показывает, что жизнь гораздо богаче любого вымысла. Человек уже находится между этих двух миров: большую часть своей удивительно долгой (для своего размера) жизни человек является устойчивым и стареет крайне медленно. С возрастом происходит куда более тонкая вещь: очень медленно нарушается способность восстановления организма до тех пор, пока в какой-то момент не исчезает вообще — и человек разрушается в результате развития тех или иных возраст-зависимых заболеваний.

Большую часть своей жизни человек проводит в устойчивом состоянии, а значит, почти стал пренебрежимо стареющим животным. Эволюция нашего вида уже почти сделала свою работу: вплоть до очень преклонного возраста (70 лет в среднем в развитых странах), который соответствует возникновению смертельных заболеваний, в организме человека не происходит экспоненциальных изменений.

Только в последние годы жизни организм теряет устойчивость и развиваются признаки старческой дряхлости. А это значит у человека, в отличие от большинства знакомых нам организмов, старение и дряхлость — это два разных процесса. Такое уточнение имеет далекоидущие практические последствия, главным из которых является невозможность исследовать старение человека в полной мере

https://t.me/medicina_free

на модельных организмах. Старение у мышей скорее является моделью утраты здоровья и развития заболеваний в последние годы жизни человека и потому может рассматриваться как модель старческой дряхлости, а не старения человека в ранние и зрелые годы жизни.

До той степени, до которой эта модель верна, можно предположить, что существует две стратегии увеличения продолжительности жизни. Самая очевидная состоит в прямом противодействии возрастным изменениям — тем самым признакам старения. В этом случае мы должны были бы следить за экстремальными значениями отклонения физиологических параметров от нормы. Такие ситуации определяются по медицинским анализам и соответствуют заболеваниям. Усилия медиков в таком случае сводятся к подавлению признаков возрастных заболеваний, то есть попыткам вернуть организм в норму терапевтическими интервенциями.

Такой подход, безусловно, способен увеличить продолжительность жизни, и доказательством служат успехи в лечении и профилактике важнейших заболеваний. Но при всей эффективности он имеет фундаментальное ограничение: любые усилия медиков по поддержанию состояния организма не могут быть эффективными, если организм утрачивает способность поддерживать устойчивое состояние сам по себе. Дело в том, что любое разумное медицинское вмешательство имеет конечный эффект, в то время как по мере утраты устойчивости флуктуации состояния организма нарастают неограниченно.

Вот почему никакие сценарии, связанные с лечением определенных заболеваний и не затрагивающие механизмы снижения устойчивости, не могут увеличить продолжительность жизни сверх пресловутых 120–150 лет.

Понимание различий между дряхлостью и старением человека должно помочь выявлению генетических и молекулярных факторов, отвечающих за медленную потерю устойчивости с возрастом. Этот процесс и так уже очень неспешный, и задача биоинженерии — добиться его полной остановки биотехнологическими средствами. В таком случае старение может быть остановлено полностью и продолжительность жизни человека может в разы превзойти свой

https://t.me/medicina_free