Важность контроля и необходимость фармакологической коррекции давления крови попали в правила и протоколы лечения только в 1977 году.

В 2009 году общий эффект препаратов от давления оценивался в 10% снижения риска смерти и в 30% снижения риска инсульта и инфаркта у больных с повышенным давлением. Появились новые классы препаратов, такие как диуретики, бета-блокаторы (Нобелевская премия 1988 года), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ, ACE) или рецепторов белка ангиотензина — гормона, регулирующего сужение сосудов. Любопытно, что ингибиторы ACE снижают риск болезней почек (на 30%) и смерти от всех причин (на 15%) у пациентов с диабетом, независимо от того, страдают эти люди от повышенного давления или нет. Последний факт позволяет предположить связь этих препаратов с фундаментальными механизмами старения.

Победа над гипертонией стала крупнейшим достижением медицинских наук. Не только потому, что спасла миллионы жизней. Но и потому, что честно показала: люди в белых халатах при всей чистоте помыслов тоже могут заблуждаться, порой фатально и на протяжении веков. Для нашего рассказа куда более важно, что Фремингемский проект по факту стал первой попыткой анализа больших биомедицинских данных в интересах здоровья, предвосхитив тренд на проведение такого вида исследований.

Обнаружение связи между повышенным давлением и рисками смерти в результате сердечно-сосудистых заболеваний было не единственным открытием, положившим начало эпохе больших медицинских данных и эпидемиологических исследований. На самом деле результаты Фремингемского проекта и других эпидемиологических когорт привели к смене парадигмы. Медицинская профессия начала переключаться от лечения людей с выраженными симптомами заболеваний к профилактике в первую очередь в группах пациентов с максимальным риском развития болезни.

Болезнь, которой не было, или История статинов

https://t.me/medicina_free

Новый подход требовал развития методов для определения рисков

будущих заболеваний. Именно так впервые в ключевой работе109 Уильяма Кэннела и Томаса Доубера в 1961 году появилось понятие о так называемых факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонии, гипогликемии и диабете 2-го типа. С момента публикации эта научная работа набрала более 2500 ссылок.

Затем были сделаны попытки оценить риски заболеваний на основе одного показателя, своеобразного индекса состояния здоровья, объединяющего эффекты отдельных факторов риска. В 1967 году появилась модель риска сердечно-сосудистых заболеваний на основе таких параметров, как возраст, уровень холестерина и гемоглобина, вес, показатели электрокардиограммы, курение и систолическое давление.

Так как риски смерти от болезней сердца и сосудов в те годы были главными в структуре смертности, предложенная модель была ранней инкарнацией современных моделей определения биологического возраста. Оказалось, что у пациентов в лучших и худших 10% риск заболеваний сердца (с разбивкой по годам) отличается в 30 раз для мужчин и в 70 раз у женщин. Для внимательного читателя ситуация должна напомнить обсуждение признаков старения — достаточно просто заменить «признаки старения» на «признаки группы риска сердечно-сосудистых заболеваний».

Определение уровня холестерина как фактора риска смертности человека было еще одним важнейшим результатом эпидемиологических исследований в XX веке. Еще полтора века назад немецкий физиолог Рудольф Вирхов обнаружил, что на стенках артерий у людей, умерших от таких заболеваний, как инфаркт миокарда, находится много холестерина. Именно накопление холестерина и образование бляшек (атеросклероз) приводило к сужению сосудов, увеличению давления и риску смерти.

В чистом виде холестерин был впервые выделен из желчных камней французским химиком Антуаном Фуркруа в 1789 году. В 1815 году Мишель Шеврёль назвал его холестерином («холе» — желчь, «стереос» — твердый). В 1859 году было доказано, что вещество принадлежит к классу жирных спиртов, после чего французские химики переименовали его в «холестерол». В ряде языков (русском,

https://t.me/medicina_free

немецком, венгерском и других) сохранилось старое название — холестерин.

Потребовались годы, чтобы определить строение молекулы холестерина. Это удалось сделать Генриху Виланду и Адольфу Виндаусу, которые стали в 1927 и 1928 годах нобелевскими лауреатами по химии (по совокупности работ в области органической химии). За работы, в той или иной степени связанные с холестерином, исследователи получили аж 13 Нобелевских премий.

В 1950 году Джон Гофман и его коллеги из Калифорнийского университета в Беркли определили, что холестерин присутствует в организме в составе агрегатов белковых и жирных молекул разного вида. Из них важнейшими являются липопротеины высокой и низкой плотности, ЛПВП и ЛПНП соответственно, связанные с более низкой и высокой вероятностью болезней сердца. Вот почему современные анализы крови позволяют измерять не только общий уровень холестерина, но и отдельно количество частиц ЛПВП и ЛПНП.

Сразу после публикации данных эпидемиологических исследований в 1960-е годы холестерин быстро стал «врагом человечества номер один». Начались поиски препаратов, способных снизить уровень холестерина. Для начала удалось выяснить, как именно холестерин синтезируется в организме. Это довольно сложная молекула, и полный синтез состоит из примерно 30 химических реакций. В 1964 году химики Конрад Блох и Феодор Линен получили Нобелевские премии за успешное завершение этой работы. Уже на праздничном банкете в тостах не стеснялись в выражениях: «Ваши открытия должны дать нам оружие против одного из самых страшных заболеваний. С достижениями, как это, не кажется фантастикой подумать о временах, когда человечество не просто сможет жить в лучших условиях, но и станет лучше само по себе».

Холестерин может быть получен из еды либо синтезирован в нашем организме, главным образом в печени. Количество вещества тщательно контролируется организмом, и, если достаточное количество получается извне, синтез холестерина в печени блокируется. Исследования показали, что ограничение содержания холестерина обеспечивается за счет регулирования работы одного фермента — HMG-CoA (3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А- редуктаза). Оказалось, что активность этого белка хорошо коррелирует

https://t.me/medicina_free

с уровнем холестерина. Кроме того, выяснилось, что больше половины холестерина у человека вырабатывается организмом, а не поступает с пищей. Стало быть, уровень холестерина в крови человека можно подавить, создав лекарство, блокирующее работу только одной молекулярной мишени — HMG-CoA.

Первым достиг успеха Акира Эндо, японский биохимик из фармацевтической корпорации Sankyo, проработавший некоторое время в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке.

У биохимиков есть саркастичное изречение: «Грибы не могут бегать». Действительно, вместо того чтобы прятаться от хищников, грибы умеют синтезировать целый арсенал химических соединений, способных подавлять биосинтез критически важных соединений во враждебных организмах. Акира Эндо был с детства очарован работами Александра Флеминга, ученого, открывшего первый антибиотик — пенициллин, найденный в продуктах жизнедеятельности плесневого гриба Penicillium notatum.

В результате многолетних исследований функции фермента HMGCoA в присутствии продуктов секреции различных видов грибов удалось найти молекулу (ML236B, или мевастатин), способную подавить синтез холестерина. Любопытно, что вместо холестерина грибы используют похожую, но несколько другую молекулу в своей мембране, а потому могут безопасно для себя подавлять биосинтез холестерина у своих недругов.

Как и любая принципиально новая идея, разработка лекарства для подавления синтеза холестерина столкнулась с массой трудностей. У исследователей в области биотехнологий и биоинженерии ходит грустная шутка: «Лекарство не может быть хорошим, если в процессе разработки его не убили хотя бы три раза». Первый раз мевастатин «умер» сразу. Несмотря на очевидную способность подавлять биосинтез холестерина в пробирке, новое вещество провалилось в испытаниях на крысах. После двух лет работы и более 6000 экспериментов удалось лишь показать, что мевастатин снижает уровень холестерина в течение нескольких часов после введения — и не более того.

Руководство компании потребовало закрыть проект, но в 1976 году Акира смог убедить коллег и поставить в свободное от работы время аналогичный эксперимент на курицах. Результат был ошеломляющим

https://t.me/medicina_free

— 50%-ное снижение холестерина после месяца на терапии. Вскоре удалось воспроизвести те же самые положительные результаты в опытах на собаках и обезьянах.

Позже выяснилось, что метаболизм холестерина у крыс, курицы и человека значительно отличается. Оказалось, что у мышей почти нет ЛПНП, а значит, они не могут быть хорошей моделью развития сердечно-сосудистых заболеваний у человека. Акира Эндо не мог знать этого, и остается отдать должное его незаурядным волевым качествам, потребовавшимся для спасения проекта (в библиографии я

даю ссылку на исторический обзор110, написанный самим Акирой Эндо).

Любопытно, что примерно в это же самое время специалисты компании Beecham Pharmaceuticals (ныне GlaxoSmithKline) также обнаружили молекулу, способную снижать синтез холестерина, в выделениях другого вида грибов. Как и в случае с господином Эндо, им не удалось показать снижения холестерина у крыс, и компания закрыла проект. Воистину желание сдаться как никогда сильно за час до победы (или, как еще говорят, тьма сгущается перед рассветом).

Таким образом, мевастатин пережил свою первую «смерть», и Акире разрешили продолжать работу. В 1976 году компания инициировала проект под руководством нашего героя и поддержала его необходимыми ресурсами.

Быстро выяснилось, что мевастатин может снижать холестерин и у людей. Акира предложил доктору Акире Ямамото, практикующему врачу в университетской больнице в Осаке, испытать препарат на больных наследственной гиперхолестеринемией. Болезнь была известна относительно давно (с 1940-х годов) и проявлялась в двух формах, в зависимости от того, сколько копий гена LDLR содержало патологическую мутацию. В самом серьезном случае повышенный уровень холестерина проявляется с рождения, и остановка сердца могла произойти уже к пяти годам. В случае повреждения только одной из двух копий этого гена болезнь с аналогичными симптомами развивалась мягче, но также приводила к преждевременной смерти в возрасте от 35 лет.

В феврале 1978 года, без участия компании Sankyo, Ямамото начал давать 500 мг в день 18-летней пациентке с острой формой наследственной гиперхолестеринемии. В результате уровень

https://t.me/medicina_free

холестерина удалось снизить с более чем 1000 до примерно 700 мкг/ децилитр (то есть продемонстрировал снижение с уровня 25 мМ/л до 17,5 мМ/л при норме 5 мМ/л). Уже через два месяца лечения стали заметны признаки мышечной дистрофии, и доза препарата была снижена до 200 мг. В течение следующих шести месяцев препарат получили еще восемь пациентов с разными формами заболевания. В среднем уровень холестерина упал на 30% без побочных эффектов. Результаты «партизанского» клинического исследования были

опубликованы111 в 1980 году.

Во время углубленных доклинических исследований безопасности мевастатина на крысах специалисты-токсикологи обнаружили кристаллы неизвестного вещества, накапливающиеся в печени на самой большой дозе препарата, и предположили, что речь идет об опасных веществах. Прошло еще девять месяцев, прежде чем удалось выяснить, что кристаллизуется сам холестерин, который не может быть токсичным.

В ноябре 1978 года Sankyo начала первую, а летом 1979 года и вторую фазу клинических исследований препарата, пережившего вторую «смерть». Во всех 12 больницах, принимающих участие в исследованиях, зарегистрировали значимый положительный эффект препарата без побочных эффектов.

Мевастатин был определенно хорошим лекарством, а значит, настало время «убить» его в третий раз. В августе 1980 года компания Sankyo остановила всю дальнейшую работу. Формальной причиной стало то, что в дополнительных исследованиях на животных (собаках) долговременное применение препарата в огромной дозе вызывало повышение риска онкологических заболеваний (лимфомы). Вместо того чтобы перепроверить результат или выпустить рекомендации об ограничении дозы, компания просто прикрыла проект. Акира Эндо в тот момент уже не работал в корпорации, и защитить проект было некому.

К счастью, хорошие результаты исследований мевастатина на собаках и обезьянах воодушевили другие компании. В 1976 году Merck подписала соглашение о конфиденциальности с Sankyo и получила образцы мевастатина и данные экспериментов. Специалисты Merck под руководством Альфреда Альберта смогли подтвердить результаты Эндо и начали собственные разработки. Уже в 1979 году им удалось

https://t.me/medicina_free

найти еще один ингибитор синтеза холестерина, ловастатин, очень близкий по химической структуре к мевастатину.

Вапреле 1980 года Merck начала клинические исследования, но уже через пять месяцев остановила их из-за слухов о проблемах с безопасностью аналогичного соединения. Как ни удивительно, но, узнав о таком решении компании, FDA настояло (вы не ослышались — настояло!) на продолжении клинических испытаний. В результате регуляторы заключили соглашение с Merck и разрешили дальнейшие исследования препарата на людях Скотту Гранди и Дэвиду Билхаймеру из Техасского университета и Роджеру Иллингуорту из Орегонского медицинского университета.

К 1981 году американские исследователи Майкл Браун и Джозеф Голдстайн объяснили молекулярные механизмы биологического действия ингибиторов HMG-CoA и показали, что ловастатин способен снижать концентрацию ЛПНП у собак. Уже в 1983 году Иллингуорт, Гранди, Браун и Голдстайн продемонстрировали снижение ЛПНП в клинических исследованиях на людях. Одновременно в Японии, в университете Каназавы, группа под руководством Хироши Мабучи подтвердила снижение ЛПНП на 30% в группах пациентов, страдающих от наследственной гиперхолестеринемии без значительных побочных эффектов.

Воодушевленная результатами клинических исследований, в 1984 году компания Merck возобновила клинические исследования ловастатина, а уже в 1986-м получила регистрацию нового препарата. Это рекорд по скорости согласования препарата и получения разрешения от американского регулятора. Все остальное, как говорится, теперь история.

Статины стали новым классом лекарств от болезни (повышенный уровень ЛПНП), которой раньше не было. В отличие от повышенного давления, высокий уровень холестерина не давал явных симптомов и являлся «всего лишь» фактором риска возможных будущих заболеваний. В этом смысле статины, как и вакцины более 100 лет до этого, стали средством предотвращения будущего заболевания.

В1986 году герои нашего романа Браун и Голдстайн (но не Акира Эндо) получили Нобелевскую премию за исследования регуляции метаболизма холестерина. Более 30 млн человек по всему миру получают один из уже около дюжины статинов. По некоторым

https://t.me/medicina_free