Нобелевку присуждают за выдающиеся исследования, революционные изобретения или вклад в культуру и развитие общества. И надо сказать, что уже долгие годы исследования биологических основ ключевых признаков старения и способов воздействия на них удовлетворяют самым строгим критериям качества научных исследований и общественной значимости, а значит, сулят новые Нобелевские премии в этой сфере.

Связь между признаками старения и биологическим возрастом

Простое отождествление старения с многочисленными признаками не выглядит «хорошим объяснением» даже просто с эстетической точки зрения. Предложенный в прошлом разделе список самых «фундаментальных» признаков старения кажется избыточно большим. В пользу этого говорит то, что экспериментальные лекарства, направленные против какого-то одного из признаков старения, почти всегда действуют и против других. Так, например, эпигенетический откат факторами Яманаки не только восстанавливает профили метилирования, свойственные эмбриональным клеткам, но и удлиняет теломеры.

Давайте посмотрим на эту проблему с другого ракурса. В сложных системах, таких как живые организмы, компьютерные программы или механизмы, многие компоненты взаимосвязаны и внешние проявления процессов старения или разрушения/усталости механизмов часто не могут помочь нам в разгадке первопричины. В конце концов, если в современном реактивном двигателе ломается одна из лопаток компрессора или турбины, это можно списать на случайный брак при изготовлении. В то же время, если лопатки начинают ломаться постоянно, дело, скорее всего, не в самой лопатке, а в чем-то еще.

По той же причине понятно, что теории-одноходовки вроде «старение — это результат оксидативного стресса» или «старение — это результат укорочения теломер», скорее всего, не могут дать исчерпывающий ответ.

Оказывается, рост взаимосвязи (или, как принято говорить в статистике, корреляций) между параметрами организма уже сам по

https://t.me/medicina_free

себе может быть признаком заболевания. В нормальных условиях человек и животные могут одновременно выполнять множество сложных действий: переваривать еду и запасать гликоген или жир, если еды много, или высвобождать глюкозу, когда еды мало. Не отвлекаясь на еду, организм может определять и выборочно уничтожает патогенные микроорганизмы, не трогая дружественные. Компоненты периферийной нервной системы обеспечивают дыхание, осанку и подвижность. В то же самое время мозг сканирует сигналы органов чувств, моделирует окружающий мир и сообразно сигналам нейромедиаторов и содержимому памяти выбирает возможные действия и реакции.

В типичных условиях среды обитания живые системы хорошо научились решать проблему распределения ресурсов и активностей. Этот режим работы принято называть линейным — в таком состоянии все процессы происходят независимо друг от друга.

Ситуация может сильно измениться, если на систему оказывается сильное давление, например воздействует неизвестный патоген. В этом случае для спасения собственной жизни организм может выйти из комфортного диапазона параметров и активировать небольшое количество самых важных для выживания механизмов в ущерб всем остальным. Человек с температурой за 40 в большинстве случаев может игнорировать инстинкт размножения и даже на какое-то время потерять аппетит.

На языке технических и физических наук такие режимы называются нелинейными. Серьезные отклонения от комфортного равновесия нарушают условие независимости разнородных активностей. Так, например, увеличение температуры тела подавляет в нашем воображаемом примере аппетит или половое влечение. Таким образом нарастание корреляций (положительных или отрицательных) между переменными, характеризующими каждую из независимых подсистем сложной системы, часто является маркером стресса и предвестником возможного разрушения.

Нарастание корреляции между негативными событиями интуитивно известно каждому. Именно это мы имеем в виду, когда говорим, что беда не приходит одна. Воистину окружающая нас жизнь

— отличный учебник по теории сложных систем!

https://t.me/medicina_free

Интуитивно понятно, что чем больше корреляция между параметрами, тем меньше необходимо независимых переменных для описания состояния организма. Это типичная ситуация в сильно нелинейном режиме, и мы с ней уже сталкивались, когда для описания прогресса цивилизации на протяжении последнего миллиона лет достаточно было следить за одной переменной — населением нашей планеты. В другом нашем примере у человека с высокой температурой именно температура становится ключевым параметром состояния организма. Все остальные подсистемы подстраиваются (или выключаются) в соответствии с текущим значением температуры соразмерно потребностям борьбы с инфекциями.

Еще одним признаком системы, переживающей шок или разрушение, является так называемое критическое замедление. Мобилизация ресурсов организма для борьбы с сильным стрессом требует подключения всех систем организма для борьбы с проблемой. Чем масштабнее система, тем больше ресурсов и времени нужно для достижения синхронизации, а потому «коллективный» ответ на стресс будет не только сильным (что хорошо), но и медленным.

У этого наблюдения есть неожиданное следствие: медленные изменения в организме, то есть признаки старения, чаще всего совпадают с типичными ответами организма на стрессы, и наоборот. Еще в древности замечено, что внешние проявления старения и хронического отравления могут быть очень похожими.

Медленная динамика, сильные флуктуации и высокие корреляции между ключевыми параметрами характерны для систем, которые находятся вблизи точки разрушения. Поэтому задача определения количественных маркеров старения может быть сведена к изучению кластера физиологических переменных, максимально коррелированных друг с другом, связанных с возрастом и с ответами организма на повреждающие факторы (например, болезни или стресс). Фундаментальную переменную, связанную с возрастом и характеризующую коллективный ответ всех систем организма на стресс, можно считать динамическим индикатором стресса и одновременно маркером возраста или «биологическим возрастом».

С практической точки зрения корреляция между признаками старения означает, что старение можно измерять, используя любые доступные его признаки.

https://t.me/medicina_free

Когда речь заходит о диагностике, читатель начинает думать о сложнейших молекулярных и генетических маркерах. Но не зря говорят: «Бог сделал нужное несложным, а сложное ненужным».

Начнем с внешнего вида. Глядя на любого человека, вы практически безошибочно определяете пол и возраст. С незапамятных времен и поныне даже врач получает базовую информацию о состоянии здоровья человека в результате внешнего осмотра, разговора с пациентом и сначала простейших, а затем все более технологически совершенных анализов.

Часто можно слышать, что кто-то «выглядит моложе своих лет» — или наоборот. Так же видно, когда человек не выспался или устал. Считается, что хороший врач «видит» состояние здоровья своего пациента и зачастую может давать очень точные диагнозы. Никаких чудес: просто опытный врач опирается на натренированную за много лет собственную нейронную сеть, которая, кроме содержания университетских учебников, хранит память об упокоившихся на немаленьком кладбище.

В 2015 году профессор Цзин-Дун Джеки Хань из Института биологических наук (партнер Института Макса Планка) в Шанхае получила доступ к нескольким сотням трехмерных фотографий лиц людей от 17 до 77 лет. Кроме фотографий в биобанке была информация о возрасте, состоянии здоровья, а также медицинские анализы участников. Данные поступали из Китайского центра контроля и профилактики заболеваний.

Мы все понимаем, что форма лица меняется с возрастом. Исследователи натренировали компьютерную программу определять возраст пациента по фотографии и по анализам крови. Несмотря на то что анализы крови сразу вызвали больше доверия, оказалось, что компьютер может определить ваш хронологический возраст по форме

лица лучше, чем по анализу крови95.

По мере того, как человек становится старше, уголки глаз опускаются вниз. Лица молодых людей у́же. С возрастом рот удлиняется, уши увеличиваются, нос становится шире, лоб сужается, а расстояние между носом и ртом становится больше. Кстати, пластические операции для уменьшения носа — один из самых востребованных антиэйдж-приемчиков, причем и у мужчин, и у женщин. Но перекроенные лица часто кажутся несуразными, потому

https://t.me/medicina_free

как маленький и теперь как бы намекающий на молодость нос оказывается посажен неестественно высоко по сравнению с нашими ожиданиями.

Вдобавок к этому Джеки попросила своих студентов оценить возраст каждого человека по фотографии. Как и ожидалось, ошибка определения возраста была невелика — в среднем погрешность составила менее пяти лет.

Что еще интереснее, «ошибка» определения возраста и у студентов, и у компьютерной программы была вовсе не случайной. Люди, определяемые другими, как выглядящие старше своего возраста, оказывались либо менее здоровыми (страдали от одного или нескольких хронических заболеваний), либо получали первый такой диагноз в среднем раньше, чем их ровесники.

Одинаковая способность программы и человека оценить возраст другого человека по внешнему виду не должна нас удивлять. Наиболее определенно выразился Эндрю Ян — автор книг и учебников про внедрение технологий искусственного интеллекта (ИИ). Эндрю уверен в справедливости (по состоянию дел на 2019 год) простого правила: все, что может быть сделано человеком за одну секунду, может быть автоматизировано при помощи ИИ.

Переход к более сложным моделям, таким как искусственные нейронные сети, должен позволить еще более точные оценки возраста. В настоящее время Джеки работает с одним из крупнейших производителей смартфонов в мире для создания системы оценки биологического возраста по изображению, используемому для идентификации пользователя. Так что появление алгоритмов, отслеживающих состояние здоровья пользователей соцсетей по загружаемым фотографиям, не за горами.

Для построения биомаркера возраста все средства хороши. Из одного и того же сигнала можно сделать два вида «биологических часов»: «классические», оценивающие паспортный, или хронологический, возраст или же «часы», предсказывающие риск заболевания или смерти. Так как риск болезней и смерти растет экспоненциально с возрастом, оценка возраста из моделей риска может быть математически преобразована в оценку возраста.

Два вида часов дают два вида «биологического возраста», каждый из которых говорит нам немного разные вещи. Паспортный возраст

https://t.me/medicina_free

сейчас можно оценить из биологических сигналов с точностью в несколько лет. Самые известные биологические часы такого типа — это разработка профессора Стива Хорвата, основанная на линейном статистическом анализе возрастзависимых изменений метилирования ДНК.

Легко показать, что чем точнее предсказан хронологический возраст, тем меньше информации такой биомаркер может дать о состоянии здоровья человека. Этот на первый взгляд удивительный факт получил название «парадокс биомаркера возраста». Действительно, люди, рожденные в один год, умрут в разное время: 66% смертей произойдет в очень широком интервале плюс-минус 17 лет. Ясно, что если ваш биологический возраст равен паспортному с ошибкой в пять лет и меньше, то мы практически ничего не знаем об ожидаемой продолжительности жизни. В конце концов, для предсказания хронологического возраста с любой точностью не нужен ИИ — достаточно просто посмотреть себе в паспорт.

За последние годы для построения биологических часов, а именно такое название закрепилось за алгоритмами, предсказывающими хронологический возраст пациентов, используется множество исходных данных — от формы лица до микробиома или анализов крови. Начиная с 1960-х годов такие оценки делались с помощью построения простых математических моделей, а в последнее время — при помощи искусственного интеллекта и машинного обучения.

Несколько более полезными оказываются биологические часы, которые предсказывают риск или наличие возраст-зависимых заболеваний. Популярной версией такого алгоритма является PhenoAge, предсказывающий риски болезней и смерти из общего и биохимического анализа крови, который разработала Морган Левайн из Йельского университета.

Тренировка таких моделей сложнее, так как возраст и пол пациента легко спросить и потому эти величины практически всегда хорошо известны. Модели риска или наличия заболеваний требуют задавать подробные вопросы и накапливать значительные объемы персональных данных о здоровье. Построение моделей риска тех или иных заболеваний требует наблюдать одного и того же человека несколько лет, сохраняя доступ к его медицинской истории.

https://t.me/medicina_free

Микропроцессорная революция вызвала к жизни массовое внедрение миниатюрных сенсоров, интегрированных в потребительские устройства. Миллиарды смартфонов содержат акселерометры, способные в реальном времени определять ускорение устройств и, следовательно, подвижность их владельцев. Десятки миллионов пользователей носят фитнес-браслеты, способные измерять не только шаги, но и пульс в течение дня. Более сложные устройства, такие как Apple Watch, могут снимать электрокардиограмму, и продолжается соревнование за создание устройств, способных вести постоянное наблюдение за уровнем температуры тела или глюкозы в крови.

Бизнес-эксперты и футурологи обещают нам интернет вещей (IoT) или даже «интернет всего». Носимые устройства подключены к интернету и хранят данные своих пользователей в стандартизированном, а значит, и удобном для анализа виде. Однажды подключившись к такому сервису, человек не должен предпринимать никаких усилий для обновления или синхронизации своих данных. Вот почему данные с носимых устройств представляют собой идеальный источник сигнала для моделей биологического возраста.

Контуры такого подхода удалось очертить в 2018 году, когда мы, специалисты компании Gero, вместе с Андреем Гудковым из Комплексного онкологического центра имени Розуэлла Парка в США использовали средства машинного обучения и проанализировали пошаговую активность пользователей из американского биобанка NHANES и английского UK Biobank. В обоих случаях мы располагали информацией о смертности от всех причин в течение почти 10-летнего периода наблюдения после измерения физической активности.

Кроме среднего уровня активности, то есть среднего числа шагов в день за неделю, мы смотрели на характер изменения активности человека в течение дня. Фактически мы анализировали способность человека ускоряться и поддерживать интервалы высокой активности. Оказалось, что с возрастом изменяется не только уровень, но и диапазон изменений активности. Все это позволило «синтезировать» количественные метрики сигнала с носимого устройства в одну величину — биологический возраст, — связанную с риском смерти от всех причин (результаты работы были опубликованы в журнале Aging

в 2018 году96).

https://t.me/medicina_free

Еще более точные модели удалось построить в сотрудничестве с экспертами по глубокому машинному обучению и ИИ из «АктивБизнесКонсалт» во главе с Сергеем Марковым. Нейронные сети, обучаемые на больших данных, совершили настоящую революцию в задачах, связанных с распознаванием образов. Растет и спектр медицинских применений ИИ, включая диагностику заболеваний сердца по ЭКГ. Публикуется множество работ с демонстрацией «ИИ-кардиологов», способных диагностировать различные заболевания сердца по ЭКГ с точностью консилиума докторов97, 98, 99.

Мы применили нейронную сеть для определения риска смерти от всех причин, то есть биологического возраста, из сигнала акселерометра носимого устройства — браслета или мобильного телефона. Результаты работы были представлены в Nature Scientific

Reports в 2018 году100 и послужили основой создания некоммерческого мобильного приложения для iOS — Gero Healthspan. С тех пор десятки тысяч человек во всем мире приняли участие в исследованиях связи возрастных изменений, диеты и образа жизни.

Теперь, когда за последние годы построено и изучено множество моделей биологического возраста, можно подвести некоторые предварительные итоги. Несмотря на то что разные модели построены в разных исходных данных и на основании анализа данных из различных биобанков, включающих данные людей из разных стран, все предсказания ведут себя похоже.

Во-первых, биологический возраст увеличивается с возрастом. Я говорю об этом с иронией, но в каждой шутке есть только доля шутки: характер возрастных изменений оказывается разным в возрастных группах, отвечающих четко различимым жизненным этапам.

В медицинских данных очень хорошо видно взросление (0–15 лет от рождения до примерно возраста полового созревания) и зрелость (15–40 лет). В этом диапазоне возрастные изменения связаны с ростом организма: сначала быстрым, потом замедленным с последующим выходом на предельные параметры — в полном согласии с универсальной теорией индивидуального развития Джеффри Веста.

Мы уже обсуждали, что в модели Веста нет старения. Согласно теории, организм должен достичь взрослого состояния и находиться в нем неограниченно долго (или по крайней мере распадаться или

https://t.me/medicina_free

умирать с независящей от возраста скоростью). Данные говорят, что даже в отсутствие хронических заболеваний биологический возраст начинает медленно нарастать с 35–45 лет. Начинается новый этап в жизни человека, уже не имеющий отношения к развитию организма и потому удобно связываемый со старением.

Получается, что в жизни человека еще до развития серьезных возрастзависимых заболеваний в данных различимы временные (или возрастные) промежутки, связанные с детством, материнством/ отцовством (детством своих детей) и детством детей своих детей — внуков. Полученные результаты перекликаются с «эффектом бабушки», так как мы видим, что эволюция человека оптимизировала нашу физиологию для развития и выполнения по крайней мере двух разных биологических ролей в сроки, по-разному требующих нашего участия в жизни потомства.

Последний этап человеческой жизни начинается в среднем в 60–70 лет и совпадает с окончанием жизни без хронических заболеваний. У каждого человека этот возраст индивидуален, и по мере пересечения этого рубежа состояние организма становится неустойчивым: за одной болезнью следуют другие, человек становится все более дряхлым и вскоре умирает.

Следующей общей особенностью моделей биологического возраста оказывается то, что люди, страдающие хроническими заболеваниями, такими как диабет или шизофрения, в среднем в одном и том же хронологическом возрасте оказываются старше по биологическому возрасту. В науках о старении это явление получило название «ускорение старения». Оно наблюдается также в группах с различными доходами и среди жителей разных стран (или даже районов одной страны). Это может быть следствием биологической разницы, связанной с социальным статусом, или следствием различных экологических условий.

Также известно, что некоторые из эффектов ускорения старения являются накопленными, то есть люди, страдающие определенными заболеваниями в детстве, могут сохранять избыточный биологический возраст всю жизнь. Некоторые заболевания, такие как ВИЧ, приводят к ускорению старения, даже если проходят бессимптомно в результате пожизненного применения высокоэффективных антиретровирусных препаратов. Мы до сих пор не знаем, является ли это результатом

https://t.me/medicina_free

заболевания или побочным эффектом от лекарств, необходимых для контроля над болезнью.

На клеточном и молекулярном уровне налицо сильная отрицательная корреляция между биомаркером возраста и количеством красных кровяных телец, и уровнем гемоглобина, которые, конечно, в норме являются связанными параметрами. Сильные положительные корреляции можно найти с маркерами неспецифического воспаления, такими как CRP и IL-6. Увеличение биовозраста связано с ростом доли сенесцентных клеток иммунной системы.

До сих пор все перечисленные факты были скорее ожидаемыми. Биологический возраст коррелирует с маркерами множественных признаков старения и растет с возрастом. Что же нам нужно еще? А дальше будет интереснее.

У здоровых людей ускорение старения является фактором риска возникновения хронических заболеваний в будущем. Лучше всего удается предсказывать диабет 2-го типа и сердечно-сосудистые заболевания, в то время как риск рака предсказывается значительно хуже. Последнее обстоятельство напоминает нам, что онкологические заболевания возникают по мере накопления критических мутаций и потому больше зависят от воли случая или, что то же самое, от возраста, чем от физиологических изменений — взросления и старения.

Эпидемия COVID-19 оживила интерес к исследованиям связи старения и рисков инфекционных заболеваний. Оказалось, что риск смерти от COVID-19 или пневмонии тоже увеличивается с возрастом в геометрической прогрессии и удваивается за те же самые 8 лет, что и риск смерти от всех причин в результате старения. Корреляция не означает причинно-следственной связи, но заставляет думать, что старение может оказаться едва ли не самым важным фактором, определяющим вероятность смертельных осложнений в результате сезонных инфекций.

Исследование биологического возраста по результатам анализов крови или измерения физической активности с носимых устройств в UK Biobank показало, что ускорение старения повышает шансы заразиться COVID-19. Причем этот результат не следствие хронических заболеваний: связь между ускорением старения и заболеваемостью существует и у абсолютно здоровых людей. Данные

https://t.me/medicina_free

получены в результате совместных исследований Гарвардской медицинской школы под руководством профессора Гладышева и

специалистов компании Gero101.

Даже у людей без серьезных заболеваний факторы образа жизни тоже связаны с ускорением старения. Так, например, биологически старше оказываются люди, которые курят, выпивают, страдают от депрессии, мало двигаются или много смотрят телевизор.

Оказывается, что среди (все слова важны!) здоровых людей без хронических болезней биологический возраст повышен у курильщиков, но возвращается в норму почти сразу после того, как только человек бросает курить.

Вы не ослышались: данные говорят о том, что, пока ты здоров, бросать курить можно столько раз, сколько хочешь. Большинство негативных эффектов исчезнет через полгода или год. Несмотря на определенную парадоксальность этого вывода, страховые компании знают, что риски болезней и смерти у людей, бросивших курить рано, возвращаются в норму не позже, чем через год.

Для протокола прошу не рассматривать последнее наблюдение как рекомендацию продолжать курить, а как рекомендацию бросить для тех, кому еще не поздно. Курение повышает риск возникновения хронических заболеваний. Кроме того, людям, которые уже страдают от хронических заболеваний, нет смысла долго размышлять: альтернативой отказу от курения будут только несколько потерянных лет жизни.

Чуть позже мы поговорим о скорости изменений, а сейчас давайте просто отметим сам факт того, что изменения могут быть обратимы. Откат биологического возраста в результате отказа от курения подтверждает мысль о том, что этот параметр у человека — не столько маркер старения, сколько биомаркер стресса. Вот почему у людей, которые курят, мало спят или устают на работе, биологический возраст выше. А вместе с тем выше и риски возникновения хронических и сезонных инфекционных заболеваний. Люди, которые больше двигаются или далеки от депрессии, наоборот, по биомаркерам (включая форму лица и тела) выглядят моложе.

Можно даже предположить, что так называемый биологический возраст только случайно называется возрастом. Корреляция маркера стресса с возрастом возникает по мере накопления с возрастом

https://t.me/medicina_free

молекулярных, клеточных и тканевых повреждений, которые не распознаются иммунной системой как специфические раздражители и вызывают хроническое воспаление, столь хорошо измеряемое типичными моделями биологического возраста.

Вот почему ваш внешний вид или биомаркер, измеренный мобильный устройством, зачастую не может определить разницу между уставшим или больным человеком. Важно, что хронический стресс также увеличивает вероятность возникновения хронических болезней, как и возраст или наличие других возрастзависимых заболеваний.

Взаключение заметим, что влияние образа жизни, стресса и возраста на состояние здоровья может проявляться в самых причудливых комбинациях. По данным американского биобанка NHANES можно определить, что больше всего двигаются строители, уборщики и сотрудники общепита. Куда менее подвижны сотрудники библиотек, управленцы и ученые. Зная о благотворном влиянии подвижности на здоровье, должны ли мы ожидать, что управленцы и ученые проживут меньше, чем строители и уборщики?

Оказывается, все наоборот! Дело в том, что воздействие, способное продлить человеку жизнь, должно влиять на все признаки старения одновременно, а не изменять любое из них сколь угодно сильно в нужную сторону. Самого большого увеличения физической активности человека можно добиться при помощи сильнодействующих психотропных веществ (попросту говоря, некоторых из наркотиков). Нет, правда, никаких данных о том, что люди или животные, хронически использующие такие препараты, живут сколько-нибудь дольше, чем остальные.

Правильный биомаркер возраста должен различать такие ситуации. Этого можно добиться, извлекая из сигнала сразу множество независимых параметров и наблюдая их одновременное изменение вслед за предполагаемым воздействием. Именно такую возможность нам предоставляют глубокие нейронные сети, способные «разложить» сигналы акселерометра в мобильном телефоне или другие биометрические данные сразу на десятки переменных, независимо связанных с рисками болезней.

В2021 году в публикации102 в журнале Aging мы продемонстрировали, что ИИ может проанализировать десятки тысяч

https://t.me/medicina_free