11 .Физиология человека

161

са у лиц мужского пола происходит в период эмбрионального развития под влиянием высо­ких концентраций тестостерона. Очевидно, что закрепление дифференцировки гипотала­муса по мужскому типу происходит и в первый год жизни.

Многие факторы влияют на выделение гонадолиберина. Так, известно, что опиатные пептиды (энкефалины, эндорфины, динорфины), нейротензин, гистамин, субстанция Р, хо-лецистокинин, вазоактивный кишечный полипептид, а также мелатонин, половые гормоны — угнетают продукцию гонадолиберина. Различные эмоциональные воздействия могут приостановить выделение гонадолиберина. Не случайно, в период войн наступает нак на­зываемая «аменорея» военного времени.

Стало ясно, что норадренергические, дофаминергические и серотонинергические ней­роны воздействуют на выброс гонадолиберина, однако направленность этих влияний пока до конца не ясна. Не исключено, что норадренергические нейроны повышают его.

При действии гонадолиберина на ФСГ- и ЛГ-продуцируюшие клетки аденогипофиза про­исходит активация аденилатциклазы и повышение внутриклеточной концентрации цАМФ, что повышает активность протеинкиназ и как результат—увеличивается продукция соответ­ственно ФСГ или ЛГ. Почему в одних случаях (например, в начале менструального цикла) гонадолиберин повышает главным образом продукцию ФСГ, а в последующем (перед овуля­цией и в лютеияовой фазе менструального цикла) — в основном ЛГ? Объясняется это тем, что концентрация рецепторов для гонадолиберина в клетках, продуцирующих ФСГ и ЛГ — разная, и она регулируется эстрогенами. Роль половых гормонов — эстрогенов и прогестеро­на, а также тестостерона — велика в регуляции выброса гонадолиберина. Тонический центр гипоталамуса чувствителен к эстрогенам: высокие концентрации эстрогенов усиливают об­разование гонадолиберина, а низкие — тормозят. У мужчин в гипоталамусе имеется фер­мент, превращающий андрогены в эстрогены. Поэтому и у мужнин регуляция выброса гона­долиберина тоже осуществляется за счет эстрогенов.

При беременности, как и в лютеиновую фазу цикла, продукция гонадолиберина тормо­зится прогестероном, что временно задерживает выброс ФСГ.

ФОЛЛИТРОПИН И ЛЮТРОПИН (ФСГИ ЛГ)

Оба гонадотропных гормона продуцируются базофильными клетками аденогипофиза (дельта-базофилы). Каждый гормон содержит примерно 200 аминокислотных остатков и состоит из 2 субъединиц: альфа- и бета-. Альфа-субъединша предназначена для защиты гормонов от протеолитического действия ферментов, а бета-субьединица оказывает собст­венно физиологический эффект.

У женщин фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон, вызывает рост и со­зревание фолликула — усиливает митоз фолликулярных клеток и синтез ДНК в ядрах кле­ток, повышает чувствительность яичников к действию лютропина и обеспечивает нормаль­ную секрецию эстрогенов.

Лютропин (ЛГ) у женщин способствует вместе с ФСГ росту фолликула, но главное — обеспечивает процесс овуляции и развитие желтого тела, т. е. продукцию прогестерона.

У мужчин ФСГ в период полового созревания стимулирует рост и развитие гормоно-продуцирующих интерстицальных клеток Лейдига, а в половозрелом возрасте стимулиру­ет сперматогенез и поддерживает развитие и функцию клеток Сертоли, которые необходи­мы для поддержания нормальных условий сперматогенеза. ЛГ (лютропин) стимулирует образование в клетках Лейдига андрогенов, в том числе тестостерона.

ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ, ИЛИ ПОЛОВАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА ГОНАД И ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ

Половая дифференцировка охватывает ряд этапов эмбрионального и постэмбриональ­ного периодов, а понятие «пол» слагается из ряда взаимосвязанных компонентов — био-

162

логических, психологических и социальных. В данном разделе в основном представлены данные, касающиеся биологического компонента.

Знание этих вопросов является ключом к пониманию патологии и отклонений в сексу­альном поведении человека.

Генетический пол будущего ребенка предопределяется в момент слияния яйцеклетки и сперматозоида. Он обусловлен набором половых хромосом, образующихся в зиготе при соединении материнских и отцовских гамет. Кариотип 46 XX дает развитие по женскому типу, а кариотип 46 XY — по мужскому. Однако путь к мужскому организму достаточно сложен — масса всевозможных условий должна быть налицо, чтобы произошло становле­ние мужского организма.

До 6 недель внутриутробного развития мужские и женские половые железы развивают­ся из одного недифференцированного зачатка, который состоит из коркового и мозгового вещества (корковое вещество в последующем переходит в яичник, а мозговое — в яичко). Имеется также Мюллеров проток, который в женском организме переходит в матку и ма­точные трубы, и Вольфов проток, на основе которого развиваются в мужском организме внутренние половые органы.

Ген, детерминирующий дифференцировку зачатка гонады по мужскому типу, содержит­ся в Y-хромосоме. Благодаря этому гену в организме начинает синтезироваться специфиче­ский мембранный белок, получивший название H-Y-антигена. В клетках развивающегося организма, в том числе в клетках гонады содержится рецептор к этому белку. Взаимодейст­вие H-Y-антигена с этими рецепторами индуцирует превращение первичной гонады в яич­ко. Если самке в период эмбриального развития ввести H-Y-антиген, то ее развитие тоже пойдет по мужскому типу, хотя кариотип у нее женский. В последние годы показано, что, вероятно, существует несколько вариантов антигена типа H-Y и соответственно несколько генов (до 18), контролирующих их синтез.

Возможно, что для дифференцировки первичной гонады в яичник необходимы тоже спе­цифические факторы, подобные H-Y-антигену, которые, вероятно, контролируются генами Х-хромосомы.

Дифференцировка гонады в яичник заключается в том, что гоноциты дифференцируют­ся в овогонии, а мезенхимальные клетки дифференцируются в тека-ткань; дифференциров­ка гонады в яичко проявляется в том, что гоноциты дифференцируются в сперматогонии, а интерстициальные клетки — в клетки Лейдига.

В эмбриональном периоде яичник не продуцирует половые гормоны, а яичко обладает выраженным андрогенпродуцирующим свойством. Благодаря такой разнице в эмбриональ­ном периоде происходит дифференцировка внутренних и наружных половых органов. У жен­ского организма этот процесс дифференцировки не нуждается в продукции специальных гормонов — дифференцировка предопределена генетически: в результате из Мюллерова протока образуется матка и маточные трубы (матка образуется за счет слияния Мюллеро-вых протоков на 9—11 нед.). Наружные половые органы дифференцируются у женщин с 12 по 20 нед. внутриутробного периода. Они развиваются из урогенитального синуса, полово­го бугорка и лабиосакральных валиков: из них формируются независимо от состояния гона­ды влагалище, клитор, большие и малые половые губы, преддверие влагалища.

У организма мужского пола дифференцировка внутренних половых органов (придатка яичка, семявыносяшего протока, семенных пузырьков) и наружных половых органов (по­лового члена, мошонки, предстательной железы и мочеиспускательного канала) происхо­дит при обязательном участии андрогенов, в том числе — тестостерона (из Вольфова про­тока образуются придатки яичка, семявыносяший проток, семенные пузырьки, из урогени­тального синуса — предстательная железа и мочеиспускательный канал, из полового бу­горка ■— половой член и кавернозные тела, из половых валиков — мошонка).

Каким же образом происходит дифференцировка в мужском организме? Основной фак­тор — это тестостерон. Кроме того, в клетках Сертоли вырабатывается фактор, который вызывает регрессию Мюллерова протока. Этот фактор получил название антимюллеров-ский фактор, мюллероподавляющая субстанция. Он представляет собой гликопротеин. Те-

163

стостерон как основной андрогенный гормон продуцируется в клетках Лейдйга. Эти клет­ки начинают функционировать в яичке, начиная с 8—12 недели внутриутробного развития, под влиянием материнского хорионического гонадотропина, а в последующем (до конца внутриутробного развития) — под влиянием ФСГ и ЛГ, в том числе и ЛГ плода. Итак, под влиянием прежде всего хорионического гонадотропина в крови плода резко возрастает кон­центрация тестостерона, которая достигает уровня, характерного для половозрелого муж­чины. Тестостерон воздействует на клетки-мишени, в которых под влиянием фермента 5-альфа-редуктаэы он превращается в собственно гормон 5-альфа-дигидротестостерон. Имен­но в такой форме он может оказывать свой физиологический эффект — влиять на диффе-ренцировку клеток-мишеней. В клетке дигидротестостерон соединяется со специфически­ми рецепторами, достигает в таком виде ядра, связывается в нем с хроматином, в результа­те — активируются соответствующие гены и стимулируется синтез необходимых белков. Рецепторы, с которыми связывается дигидротестостерон, регулируются геном, располо­женным в Y-хромоеоме. Помимо влияния на развитие внутренних и наружных половых органов, тестостерон влияет на дифференцировку гипоталамуса по мужскому типу —" бло­кирует развитие циклического центра продукции гонадолиберина.

Итак, для того, чтобы осуществилась дифференцировка организма по мужскому типу, необходимо, чтобы происходили: 1) секреция тестостерона клетками Лейдйга, 2) секреция клетками Сертоли фактора, угнетающего развитие протока Мюллера, 3) наличие в клет­ках-мишенях 5-альфа-редуктазы, 4) наличие в клетках-мишенях цитоплазматических ре­цепторов к дигидротестостерону. Любой дефицит в этих звеньях, любое нарушение приво­дит к дефекту половой дифференцировки.

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ. ЭСТРОГЕНЫ. ПРОГЕСТИНЫ

Вырабатываются в надпочечниках, яичнике, а во время беременности—в фетоплацентар-ной системе (в плаценте продуцируются предшественники эстрогенов, а плод завершает их синтез, поэтому когда уровень эстрогенов низкий, то это свидетельствует о фетоплацентар-ной недостаточности). В организме имеется три вида эстрогенов: эстрон, эстрадиол и эстри-ол (соответственно, их обозначают как Э„ Э₂ и Э₃ — по количеству гидроксильных групп). Наибольшей физиологической активностью обладает эстрадиол. Эстриол является метабо­литом эстрадиола и эстрона и в физиологическом плане мало активен. В крови эстрогены связываются глобулинами, синтезируемыми в печени, эти же глобулины связывают и андро-гены. Метаболизм эстрогенов происходит в печени. Здесь они и их метаболиты связываются с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются из организма с желчью и мочой.

Действуют эстрогены путем изменения синтеза белков в клетке, хотя могут оказывать и внерецепторный эффект.

Физиологические эффекты эстрогенов:

1. Угнетают секрецию ФСГ и ЛГ, снижают ответ аденогипофиза на гонадолиберин и таким образом участвуют в регуляции созревания и развития фолликула.

2. Стимулируют рост и развитие внутренних и наружных половых органов. Недостаточ­ ность эстрогенов приводит к недоразвитию этих органов, инфантилизму.

3. Стимулируют развитие вторичных половых признаков.

4. Усиливают процессы кровообращения в половых органах.

5. Приводят к изменению слизистой матки — вызывают процесс пролиферации эндоме­ трия.

6. Обладают выраженным анаболическим эффектом.

7. Усиливают обмен костной ткани, ускоряют созревание скелета (поэтому при раннем половом созревании быстро прекращается эпифизарный рост костей и рост в длину оста­ навливается).

8. В больших дозах ведут себя как минералокортикоиды (альдостерон): вызывают за­ держку в организме натрия и воды. Возможно, что это имеет место при беременности, что выражается в развитии нефропатии.

164

Рис. 49. Женские половые гормоны (эстрогены и прогестерон) и их' функции (А).

Дни менструального цикла и преобладание различных гормонов на протяжении определен­ных его фаз (Б). ФСГ — фолликулостимулирующий гормон. ЛГ — лютеинизирующий гормон.

О собую роль играют эстрогены при беременности. В результате высокого содержания всех фракций эстрогенов при беременности происходит значительный рост мышечной тка­ни матки (масса матки возрастает с 50 г до 1 кг) за счет гиперплазии и гипертрофии. Эстро­гены способствуют эффективному маточно-плацентарному кровообращению, а также раз­витию необходимых для процесса плодоизгнания мышечных плазматических рецепторов: окситоциновых, серотониновых, гистаминовых. Вместе с прогестероном и пролактином эстрогены способствуют развитию молочных желез. Накануне родов эстрогены причастны к индукции родового акта.

Прогестины. Это гормоны, необходимые для развития беременности. Один из них — прогестерон. Он продуцируется в коре надпочечников, но основное место его образования — это желтое тело, а во время беременности после 12—16 недель — плацента. В крови

165

связывается транспорта ном. Метаболизируется в печени, где подобно эстрогенам связыва­ется глюкуроновой и серной кислотами и выводится с мочой.

Его функции многообразны и до конца не установлены. У небеременных женщин проге­стерон участвует в регуляции полового цикла: выделяясь в лютеиновую фазу цикла, он тормозит продукцию ФСГ и тем самым пролонгирует половой цикл. Прогестерон способ­ствует усилению секреции железами эндометрия, в результате чего в секрете возрастает концентрация гликогена, необходимого для развития эмбриона. Прогестерон обладает ря­дом важных физиологических эффектов — в том числе задерживает в организме натрии и воду, а также оказывает выраженный пирогенный эффект — повышает температуру тела на 0,4—0,5 град. Этот эффект широко используется в медицинской практике для определения времени наступления овуляции, так как после овуляции начинает функционировать желтое тело и продуцироваться прогестерон.

Во время беременности прогестерон вместе с эстрогенами способствует морфологичес­ким перестройкам в матке, миометрии, молочных железах. Считалось, что прогестерон тор­мозит сократительную деятельность матки и блокирует эффекты стимуляторов, способству­ет вынашиванию плода. Широкое распространение получила в 50—60-е годы теория прогес-теронового блока Чапо. В опытах на животных показано, что роды не могут начаться, если уровень продукции прогестерона не снизится до минимальных значений. Это типично для кролика, крысы, свиньи. У женщин, однако, ситуация иная. Накануне родов уровень прогес­терона не только не снижается, а наоборот, имеет тенденцию к повышению. Следовательно, роды у женщин проходят на фоне высокого содержания прогестерона. Значит, прогестерон не способен тормозить сократительную деятельность матки у женщин? Вероятно, это поло­жение справедливо для 2-го и 3-го триместров беременности, когда на помощь прогестероно-вому механизму приходит бета-адренорецепторный ингибирующий механизм, вызывающий угнетение спонтанной и вызванной сократительной активности миометрия. В первом триме­стре прогестерон, возможно, все-таки оказывает прямое тормозное влияние на матку: при его недостаточности имеет место угроза прерывания беременности или выкидыш.

Учитывая, что во время родов происходит значительное повреждение миометрия, кото­рое, например, может приводить к полной утрате миометрием чувствительности к оксито-цину, серотонину и другим утеростимуляторам, выдвинуто предположение о том, что про­гестерон играет роль фактора, препятствующего повреждению миометрия. Однако пока прямых доказательств правильности этой гипотезы не получено.

РАЗВИТИЕ ФОЛЛИКУЛА. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ ПОЛОВОГО ЦИКЛА

При дифференцировке гонады по женскому типу из коркового слоя первичной гонады образуется яичник. В нем находятся примордиальные фолликулы. Каждый фолликул со­держит яйцеклетку (овоиит), окруженную одним рядом клеток фолликулярного эпителия. Рост примордиального фолликула выражается в увеличении рядов клеток фолликулярного эпителия, в результате чего формируется зернистая оболочка (зона гранулеза).

Первоначальные стадии роста фолликула (до 4 слоев эпителиальных клеток) происхо­дят автономно, без участия ФСГ и ЛГ. Для дальнейшего созревания требуется ФСГ — под его влиянием растет число слоев зернистой оболочки. Но это происходит уже в период половой зрелости. К моменту рождения девочки число примордиальных фолликулов до­стигает 300—400 тыс.

Под влиянием повышения выброса в кровь ФСГ происходит рост числа слоев зернисто­го эпителия. При этом эпителий начинает вырабатывать жидкость, которая формирует по­лость фолликула. Одновременно под влиянием ФСГ зернистый эпителий начинает выраба­тывать эстрогены. На этой стадии развития фолликул носит название граафова пузырька, или пузырчатого фолликула.

Вокруг граафова пузырька имеются клетки стромы. Они формируют две оболочки: вну­треннюю и внешнюю (тека-интерна и тека-экстерна). Клетки внутренней оболочки (тека-клетки внутреннего слоя) продуцируют эстрогены, а клетки теки-наружной — андрогены.

166

Процесс очередного созревания фолликула в период половой зрелости начинается с воз­действия ФСГ на те фолликулы, которые имеют рецепторы к ФСГ. Обычно это 10—IS фол­ликулов, но созревание наступает лишь для одного фолликула, остальные подвергаются атрезии за счет внутрияичникового механизма саморегуляции. Под влиянием ФСГ, как уже отмечалось выше, растет число клеток фолликулярного эпителия, увеличивается объем фолликула и повышается продукция эстрогенов. Максимальная концентрация ФСГ в крови достигается к 7—9 дню от начала созревания фолликула (цикла). Продукция ЛГ тоже осу­ществляется под влиянием гонадолиберина, но увеличение концентрации ЛГ в крови идет меньшими темпами и с меньшей скоростью, чем рост уровня ФСГ. За счет повышения про­дукции эстрогенов происходит снижение продукции ФСГ (но не ЛГ). Когда концентрация эстрогенов достигает максимального значения, это вызывает активацию гонадолиберинпро-дуцируюших нейронов циклического центра гипоталамуса (преоптическая область) и по­вышение выброса гонадолиберина. Это в свою очередь приводит к дополнительному вы­бросу ФСГ и, что особенно важно, ЛГ. Значительно возрастает продукция фолликулярной жидкости и происходит разрыв граафова пузырька—выход яйцеклетки из яичника в брюш­ную полость, откуда она попадает в маточные трубы и в матку. Обычно пик ЛГ происходит за 24 часа до овуляции. На месте разорвавшегося фолликула образуется желтое тело — клетки зернистого слоя гипертрофируются, накапливают желтый пигмент лютеин и начи­нают продуцировать прогестерон. Благодаря прогестерону продукция ФСГ тормозится, а продукция ЛГ сохраняется на высоком уровне, что важно для функционирования желтого тела. Одновременно начинает возрастать уровень пролактина (за счет выделения пролакто-либерина гипоталамуса), что сопровождается торможением продукции ФСГ. Таким обра­зом, прогестерон и пролактин способствуют тому, чтобы уровень ФСГ в этот период не возрастал и не приводил к созреванию новой партии фолликулов.

В случае, если происходит оплодотворение яйцеклетки, то хорионический гонадотро-пин, продуцируемый с первых же часов существования оплодотворенной яйцеклетки, а в последующем — и плацентарный лактоген поддерживают продукцию прогестерона в жел­том теле. После формирования плаценты роль желтого тела снижается, но все-таки до кон­ца беременности оно продолжает функционировать как источник прогестерона.

При отсутствии сигнала от яйцеклетки (отсутствии хорионического гонадотропина) происходит редукция желтого тела со снижением продукции прогестерона. Вероятно, этот процесс происходит под влиянием простагландинов, уровень которых к концу лютеиновой фазы цикла возрастает и приводит к изменению яичникового кровотока, что и вызывает лютеолиз — редукцию желтого тела. Одновременно простагландины активируют продук­цию ФСГ, и на фоне уменьшения уровня прогестерона и пролактина происходит усиление выделения из тонического центра гипоталамуса гонадолиберина, что усиливает продукцию ФСГ и ЛГ. Цикл вновь повторяется.

Принято различать яичниковый цикл и маточный цикл.

У женщин весь менструальный цикл в среднем продолжается 28 дней. У части женщин — 21,26 или 32 дня. При 28-дневном цикле яичниковый цикл состоит из трех фаз, каждая из которых занимает следующий промежуток времени:

1. фолликулярная фаза — с 1 по 14 день цикла;

2. овуляторная фаза или фаза овуляции — 14-й день цикла;

3. лютеиновая фаза — с 15 по 28 день.

Соответственно, уровень половых гормонов меняется так: в фолликулярную фазу цик­ла постепенно возрастает уровень эстрогенов, достигая максимума к моменту овуляции (а точнее — за сутки до овуляции), а с 15 дня — с начала лютеиновой фазы — преобладает уровень прогестерона.

В матке, в ее эндометрии в период цикла происходят определенные изменения. Их де­лят на 4 фазы: десквамации, регенерации, пролиферации и секреции.

Фаза десквамации представляет собой отторжение эндометрия — менструацию. Она (фаза) продолжается 3—5 дней. Почти параллельно с ней начинается фаза регенерации —

167

восстановления эндометрия, которая завершается к 5—6 дню от первого дня менструации. Затем наступает фаза пролиферации — рост эндометрия, развитие в нем желез. Фаза длит­ся до 14 дня (до момента овуляции). Фаза секреции — от 15 до 28 дня включительно — под влиянием прогестерона железы эндометрия начинают продуцировать секрет, содержащий гликоген. Таким образом, в этой фазе слизистая матки готова принять для дальнейшего развития оплодотворенную яйцеклетку. Затем за счет сужения сосудов происходит некроз и начинается вновь фаза десквамации (отторжения эндометрия).

При нарушении гормональной регуляции (гипоталамические, гипофизарные, яичнико­вые нарушения) у женщин может наблюдаться аменорея — отсутствие менструаций, от­сутствие развития фолликула, или наблюдаются циклические нарушения, при которых мен­струальные циклы есть, но они нарушены (разное количество крови выделяется в момент менструации). Наконец, существуют так называемые ановуляторные циклы, при которых фолликул зреет, но овуляция не возникает, в результате чего происходит атрезия данного фолликула и все повторяется заново. В этом случае имеет место лишь одна фаза (в яичнике

— фолликулярная, в матке — фаза пролиферации), а менструальноподобные кровотечения происходят в период регрессии фолликула.

Примечания. 1. В некоторых учебниках дается иная классификация женского полового цикла. Так, по Г. И. Косицкому, весь половой цикл разделен на 4 фазы: предовуляционный, овуляционный, послеовуляционный (метаэструс) и период покоя (диэструс). Предовуляци-онный период (проэструс) — это период созревания фолликула (соответствует фоллику­лярной фазе яичникового цикла), овуляционный — это период от момента овуляции до менструации (соответствует овуляторной и лютеиновой фазам приведенной выше класси­фикации). Послеовуляционный период (метаэструс) — соответствует моменту появления менструации. Наконец, завершающий этап — период покоя — от момента последней мен­струации до начала созревания фолликула. Таким образом, эта классификация не соответ­ствует классификации, принятой в акушерстве и гинекологии.

2. У животных, не относящихся к приматам (крыса, кролик, свинья, корова и т. п.) отсут­ствуют менструации. У них используется следующая классификация фаз полового цикла. 1) Фаза предтечки (проэструс) — период созревания фолликула до овуляции. 2) Фаза течки

— период овуляции, который сопровождается влагалищным кровотечением и особым пове­ дением: возникает состояние «охоты», или течки, состояние, при котором самка «принима­ ет» самца. 3) Фаза послетечки (метаэструса) и фаза межтечки (диэструса). Например, у лабораторных крыс весь половой цикл (астральный цикл) занимает около 4 суток, и каждая фаза длится примерно 1 сутки.

Диагностика фаз цикла. Перед акушером-гинекологом часто возникает задача: опреде­лить, происходит ли у женщины овуляция, имеет ли место нормальное течение полового цикла. Одним из способов диагностики правильности течения менструального цикла явля­ется определение уровня гормонов: ФСГ, ЛГ, эстрогенов, прогестерона. Но для этого тре­буются соответствующая аппаратура и условия. В клинической практике используются более доступные методы. Например, определение базальноя (ректальной) температуры: по ут­рам у женщины проводится измерение температуры. С момента овуляции ив последующие дни менструального цикла, т. е. в период лютеиновой фазы яичникового цикла температура на 0,4—0,5 градуса выше, чем в период фолликулярной фазы. Таким образом, определение базальной температуры позволяет достаточно просто и точно определить динамику поло­вого цикла. Второй способ — это определение картины влагалищного мазка — наличие изменений в эпителии указывает на нормальное течение полового цикла женщины.

У животных, в том числе у крысы, мыши также используется методика' определения картины влагалищного мазка. Так, например, в фазу проэструса (предтечки) влагалищный мазок состоит почти исключительно из округлых и многоугольных эпителиальных клеток с зернистою и довольно крупной цитоплазмой. В фазе эструса (течки) влагалищный мазок состоит только из крупных ороговевших безъядерных клеток, имеющих вид чешуек непра­вильной формы. В конце течки ороговевшие клетки образуют скопления. В фазе послетеч-

168

ки влагалищный мазок содержит много ороговевших чешуек и лейкоцитов. В фазу межтеч­ки (диэструса) влагалищный мазок содержит значительное количество слизи, много лейко­цитов и небольшое число эпителиальных клеток с ядрами.

Итак, влагалищный мазок может служить показателем эндокринной функции яичников, гипофиза и гипоталамуса.

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ. АНДРОГЕНЫ

Мужские половые гормоны вырабатываются у мужчин и женщин в надпочечниках (сет­чатая зона коры), в яичках мужчин и в яичнике (наружный тека-слой) женщин. Основное место продукции андрогенов — яичко.

Яичко представляет собой мужскую половую гонаду, в которой происходит сперматоге­нез и продукция андрогенов. Сперматогенез осуществляется в извитых канальцах, которые выстланы первичными половыми клетками — сперматогониями и клетками Сертоли. Клет­ки Сертоли питают сперматозоиды. Андрогены продуцируются клетками Лейдига — это интерстициальные клетки яичка, совокупность этих клеток часто называют пубертатной железой. Синтезируются андрогены из холестерина, главным образом под влиянием ФСГ и ЛГ. Существуют два варианта синтеза андрогенов (холестерин -> прегненолон -> прогес­терон -> 17-альфа-гидроксипрогестерон -> андростендион -> тестостерон (1-й вариант) и прегненолон -> 17-альфа-гидроксипрегненолон -> дегидроэпнандростерон -> андростен­дион -> тестостерон -> (2-й вариант). Андростерон, дегидроэпиандростерон и тестостерон являются андрогенами (андрос — мужчина), но наиболее активным является тестостерон. В крови андрогены связываются глобулином, который синтезируется в печени и который одновременно способен переносить и эстрогены. 98% тестостерона находится в крови в связанном состоянии. Когда уровень белка возрастает (это, к примеру, имеет место при циррозе печени, гипертиреозе, гипонанизме), то возрастает и доля связанного с белками тестостерона. Активным же является свободный тестостерон. За сутки у мужчин синтези­руется 6—7 мг тестостерона и его концентрация в крови достигает 2,7—8,5 нмоль/л. Для сравнения: у женщин — соответственно 1 мг/сутки и 0,6—1,9 нмоль/л.

Тестостерон разрушается в печени под влиянием 17-бета-дегидрогеназы, а его метабо­литы связываются с глюкуроновой и серной кислотами и экскретируются с мочой в виде 17-кетостероидов.

Уровень тестостерона в крови мужского организма достигает высоких значений в эмбрио­нальном периоде, в первые 3 месяца после рождения, затем снижается, небольшой подъем на­блюдается после 6 лет (в период препубертата), но значительно начинает возрастать в период полового созревания и снижается после 50 лет. Уровень тестостерона имеет суточные коле­бания: максимальные значения наблюдаются в 7—9 час. утра, а минимальные — в 24—3 час.

Механизм действия тестостерона связан с тем, что в клетках-мишенях происходит его превращение: в нейронах гипоталамуса, продуцирующих гонадолиберин (тонический центр в среднем гипоталамусе), тестостерон превращается в эстроген, который оказывает тор­мозное действие на продукцию гонадолиберина. Тем самым поддерживается уровень тесто­стерона на определенных значениях. В других клетках-мишенях — в том числе в клетках Сертоли, во внутренних и наружных половых органах, в других тканях — тестостерон с помощью 5-альфа-редуктазы превращается в 5-альфа-дегидротестостерон, который входит внутрь цитоплазмы клетки-мишени, связывается там с цитоплазматическими рецепторами, образованный комплекс входит в ядро, где осуществляется активация транскрипции м-РНК и р-РНК (активируется синтез соответствующих белков).

Физиологические эффекты тестостерона:

— участвует в половой дифферешдировке гонады и в развитии первичных половых при­знаков (внутренних и наружных половых органов), в развитии вторичных половых призна­ков (оволосение и организация скелета по мужскому типу);

■— стимулирует рост скелета и всех тканей организма, ускоряет созревание скелета, пре­кращает эпифизарный рост трубчатых костей, чем ограничивает рост организма в длину;

169

• обладает анаболическим эффектом — стимулирует белковый синтез в скелетной му­ скулатуре, в других тканях;

• обеспечивает либидо и потенцию, обеспечивает мужской тип полового поведения;

— участвует в регуляции сперматогенеза (за счет воздействия на клетки Сертоли). Избыточное содержание тестостерона вызывает гиперсексуальность, повышенный рост

волос.

Регуляция уровня тестостерона осуществляется за счет его прямого влияния на гипота­ламус (гонадолиберинпродуцирующие нейроны тонического центра) -> выделение гонадо-либерина -> выделение ЛГ -> продукция тестостерона в яичке клетками Лейдига. Когда уровень тестостерона повышен, продукция гонадолиберина снижается и наоборот.

ПРОЛАКТИН, ПРОЛАКТОСГАТИН, ПРОЛАКТОЛИБЕРИН

Пролактин продуцируется в аденогипофизе. Это полипептид, содержащий 198 амино­кислотных остатков. Пролактин, СТГ и хорионический соматомаммотропин (плацентар­ный лактоген) имеют много общего по своему строению. Возможно, они происходят из одного и того же источника.

Физиологические эффекты пролактина:

—участвует в регуляции осмотического давления (за счет предупреждения избыточной потери ионов натрия и воды). Очевидно, это имеет значение при беременности, когда уро­вень пролактина возрастает (как и эстрогенов), что вызывает задержку ионов натрия и воды в организме;

• вызывает анаболический эффект (повышает синтез белков);

• у женщин пролактин участвует в регуляции менструального цикла, его уровень возра­ стает в лютеиновую фазу цикла, и тем самым гормон способствует сохранению желтого тела и продукции прогестерона. Одновременно пролактин тормозит продукцию гонадолиберина и ФСГ, под влиянием пролактина тормозится созревание очередного фолликула;

• вместе с плацентарным лактогеном (хорионическим соматомаммотропином) во вре­ мя беременности пролактин способствует развитию молочных желез. Пролактин усилива­ ет образование молока в молочных железах. Акт сосания вызывает повышение уровня про­ лактина. Во время беременности пролактин синтезируется также и плацентой, поэтому его уровень в этот период очень высокий (150—200 нг/мл);

• возможно, обеспечивает начало половой зрелости (изменение чувствительности ги­ пофиза к гонадолиберину);

• возможно, пролактин участвует в регуляции эритропоэза и в формировании материн­ ского инстинкта.

Регуляция продукции пролактина осуществляется с участием пролактолиберина и про-лактостатина. Акт сосания, например, приводит к торможению продукции пролактостати-на, что. вызывает усиление (вместе с пролактолиберином) секреции пролактина.

Полагают, что некоторые ановуляторные циклы и аменореи связаны с повышенным вы­делением пролактина. Для подавления продукции пролактина в этом случае предложено Использовать аналог пролактостатина—бромкриптин, благодаря которому снижается уро­вень пролактина и может восстанавливаться нормальный половой цикл.

При некоторых формах аденомы гипофиза (пролактинома) имеет место повышенная продукция пролактина, что вызывает продукцию молока —- галакторею и одновременно — аменорею, т. е. отсутствие полового цикла.

Функция пролактина у мужчин, уровень которого достаточно высокий, до сих пор оста­ется неясной.

ЛАКТАЦИЯ

Молочная железа состоит из двух различных типов ткани — собственно железистой ткани (паренхимы) и соединительной ткани (стромы). В функционирующей железе парен-

170

хима состоит из одного слоя эпители­альных клеток, образующих альвеолы. Именно эти альвеолярные клетки сек-ретируют молоко. Альвеолы собраны в гроздья. Каждая альвеола открывает­ся в небольшой проток. Такие мелкие протоки от каждой альвеолы соединя­ются и образуют крупные протоки, которые открываются на вершине со­ска. У женщин к соску подходят 12— 20 галактофоров, и каждый из них пе­ред входом в сосок расширяется, об­разуя синус.

Каждая эпителиальная (альвеоляр­ная) клетка имеет апикальную и базаль-ную поверхность. Апикальная поверх­ность снабжена многочисленными ми­кроворсинками и направлена в сторо­ну просвета альвеолы. Базальная по­верхность располагается на базальной мембране или на миоэплтелиальной клетке и контактирует с сосудами.

Рис. 50. Акт сосания и регуляция лактации.

Пролакгин контролирует секрецию, окситоцин -выделение молока в ответ на стимуляцию соска сосанием.

Развитие молочной железы в пост-натальный период происходит под вли­янием эстрогенов и пролактина. В пе­риод беременности существенное уве­личение ткани молочной железы про­исходит под влиянием, главным обра­зом, эстрогенов.

Секрет молока — это молочный жир, лактоза (молочный сахар), белки, вода, минеральные соли. Молочный жир — это смесь липидов: триглицеридов, диглицеридов, моноглицеридов, свободных жир­ных кислот, фосфолипидов и стеринов. Все жирные кислоты, входящие в состав молока, синтезируются непосредственно в альвеолярных клетках, частично же — поступают из крови. Капля жира выталкивается в просвет альвеолы за счет процесса, экзоцитоза (актив­но). Белки тоже синтезируются внутри альвеолярных клеток — из аминокислот, приноси­мых с кровью. Основной белок молока — казеин. Лактоза синтезируется из глюкозы тоже в альвеолярных клетках — в аппарате Гольджи.

В регуляции секреции молока не принимают участия нервные волокна — ни симпатиче­ские, ни парасимпатические. Основная роль принадлежит пролактину. У женщин во время беременности, несмотря на высокий уровень пролактина, секреция молока отсутствует, однако после родов сразу же секреторная активность резко возрастает, что, возможно, объ­ясняется, снятием прогестеронового блока (блокировка пролактиновых рецепторов). Не исключается, что бета-адренорецепторный ингибирующий механизм может быть также причастен к блокаде пролактиновых рецепторов.

Помимо секреторного процесса для выделения молока (лактации) важным является и вторая фаза — транспортировка молока из просвета альвеолы к соску, откуда молоко мо­жет свободно извлекаться новорожденным. За счет рефлекса молокоотдачи, который реа­лизуется с участием окситоцинпродуцирующих нейронов гипоталамуса, примерно через минуту после того, как ребенок прикладывается к груди, молочные железы набухают под давлением молока (прилив молока — в просторечии) — это обеспечивается работой миоэ-

171

пителиальных клеток, которые под влиянием окситоцина сокращаются и выдавливают со* держимое из альвеоляторных клеток. Одновременно растет внутриальвеолярное давление, что способствует току молока по направлению к соску. Помимо рефлекса молокоотдачи при сосании происходит рефлекторное высвобождение пролактина (очевидно, за счет бло­кады продукции пролактостатина). Благодаря этому возрастает секреция молока, что гото­вит молочную железу к последующему кормлению.

У женщин большое значение имеют социальные факторы и психическое состояние. Так как у женщин молочная железа выполняет еще одну очень важную функцию —> полового аттрактанта и чувствительного рецепторного органа для половых стимулов, то достаточно часто эта функция тормозит проявление второй (основной) функции, т. е. тормозит лакта­цию. Поэтому продукция пролактина снижается, что приводит к прекращению лактации.

В последние годы стало ясно, что женское молоко — уникально и ничто не может пол­ноценно заменить его при вскармливании ребенка. Поэтому вновь возрос интерес к физио­логии лактации и к процессам регуляции лактации.

ГОРМОНЫ ПЛАЦЕНТЫ

Плацента человека вырабатывает ряд гормонов — прогестерон, предшественники эст­рогенов (завершение синтеза эстрогенов происходит в организме плода), хорионический (хориальный) гонадотропин, хориальный соматотропин (хориальный соматомаммотропин или плацентарный лакгоген), хориальный (хорионический) тиреотропин, адренокортикот-ропный гормон, утеротропный плацентарный гормон (он активирует рост матки во время беременности), окситоцин, релаксин.

Наиболее изучен хорионический или хориальный гонадотрощш. По своим свойствам он близок к гонадотропинам гипофиза. Он стимулирует функцию желтого тела — продукцию прогестерона, оказывает тормозное влияние на продукцию ФСГ, способствуя вынашива­нию беременности, участвует в активации гормональной функции клеток Лейдига (продук­ции тестостерона) в яичке мужского организма в период внутриутробного развития и тем самым причастен к дифференциации организма по мужскому типу, способствует росту плода. Определение в крови хорионического гонадотропина является одним из способов ранней диагностики беременности. До внедрения в практику методов радиоиммунного определе­ния хорионического гонадотропина использовалась реакция Галли-Майнини: самцам-ля­гушкам вводится 4 мл профильтрованной мочи женщины в спинной лимфатический мешок. Затем микроскопируют содержимое клоаки: через 30 минут, 1,2 и 3 часа. Если в течение 3-х часов после инъекции мочи сперматозоиды в содержимом клоаки не появляются, то ре­зультат реакции считается отрицательным, если имеются — положительным. На самцах лягушки (и жаб) разных видов в разное время года реакция Галли-Майнини дает от 66 до 99% правильных ответов.

Плацентарный лактогев, или хорионический соматотропин, или хорноннческнй сомато­маммотропин — считается, что этот гормон во многом близок по своим свойствам к сома-тотропному гормону аденогипофиза. Он обладает следующими эффектами: вызывает рост молочных желез (именно этот гормон, в основном, ответственен вместе с эстрогенами за развитие молочной железы, а не пролактин), вызывает соматотропные эффекты — ускоря­ет развитие плода, а также обладает лютеотропным эффектом, т. е. поддерживает продук­цию прогестерона в желтом теле и в плаценте.

Роль прогестерона и эстрогенов, а также окситоцина, АКТГ уже обсуждалась выше.

Ясно, что вопросы физиологии и патологии плацентарных гормонов требует дополни­тельных исследований.