1. Механизм действия стероидных гормонов.

Стероидные гормоны легко проникают внутрь клетки через поверхностную плазмати­ческую мембрану в силу своей липофильности и взаимодействуют в цитозоле со специфи­ческими рецепторами. В цитозоле образуется комплекс «гормон — рецептор», который

127

движется в ядро. В ядре комплекс распадается и гормон взаимодействует с ядерным хрома­тином. В результате этого происходит взаимодействие с ДНК, а затем — индукция матрич­ной РНК. В ряде случаев стероиды, например, стимулируют в одной клетке образование 100—150 тыс. молекул мРНК, в которых закодирована структура лишь 1—3 белков. Итак, первый этап действия стероидных гормонов — активация процесса транскрипции. Одно­временно происходит активация РНК-полимеразы, которая осуществляет синтез рибосо-мальной РНК (рРНК). За счет этого образуется дополнительное количество рибосом, кото­рые связываются с мембранами эндоплазматического ретикулюма и образуют полисомы. Вследствие всего комплекса событий (транскрипции и трансляции) спустя 2—3 часа после воздействия стероида наблюдается усиленный синтез индуцированных белков. В одной клет­ке стероид влияет на синтез не более 5—7 белков. Известно также, что в одной и той же клетке стероид может вызвать индукцию синтеза одного белка и репрессшо синтеза другого белка. Это объясняется тем, что рецепторы данного стероида неоднородны.

2. Механизм действия тнреондных гормонов.

Рецепторы находятся в цитоплазме и в ядре. Тиреоидные гормоны (а точнее — трийод­тиронин, так как тироксин должен отдать один атом Йода и превратиться в трийодтиронин, прежде чем оказать свой эффект) связываются с ядерным хроматином и индуцируют синтез 10—12 белков — это происходит за счет активации механизма транскрипции. Тиреоидные гормоны активируют синтез многих белков-ферментов, регуляторных белков-рецепторов. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез ферментов, участвующих в метаболизме, и акти­вируют процессы энергообразования. Одновременно тиреоидные гормоны повышают транс­порт аминокислот и глюкозы через мембраны клеток, усиливают доставку аминокислот в рибосомы для нужд синтеза белка.

3. Механизм действия белковых гормонов, катехоламинов, серотоннна, гистамвна.

Эти гормоны взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клет­ки, а конечный эффект действия этих гормонов может быть — сокращение, усиление фер­ментных процессов, например, гликогенолиза, повышение синтеза белка, повышение сек­реции и т. д. Во всех этих случаях лежит процесс фосфорилирования белков-регуляторов, перенос фосфатных групп от АТФ к гидроксильным группам серина, треонина, тирозина, белка. Этот процесс внутри клетки осуществляется с участием ферментов-протеинкиназ. Протеинкиназы — это АТФ-фосфатрансферазы. Их много разновидностей, для каждого белка — своя протеинкиназа. Например, для фосфорилазы, участвующей в расщеплении гликоге­на, протеинкиназа носит название «киназа фосфорилазы».

В клетке протеинкиназы находятся в неактивном состоянии. Активация протеинкнназ осуществляется за счет гормонов, действующих на поверхностно расположенные рецепто­ры. При этом сигнал от рецептора (после взаимодействия гормона с этим рецептором) к протеинкиназе передается с участием специфического посредника, или вторичного мес-сенджера. В настоящее время выяснено, что таким мессенджером могут быть: а) цАМФ, б) ионы Са, в) диацилглицерин, г) какие-то другие факторы (вторичные посредники неизве­стной природы). Таким образом, протеинкиназы могут быть цАМФ-зависимые, Са-зависи-мые, диацилглицерин-зависимые.

Известно, что в роли вторичного посредника цАМФ выступает при действии таких гор­монов как АКТГ, ТТГ, ФСГ, ЛГ, хорионический гонадотропин, МСГ, АДГ, катехоламины (бета-адренорецепторный эффект), глюкагон, паратирин (паратгормон), кальцитошш, сек­ретин, гонадотропин, тиролиберин, липотропин.

Группа гормонов, для которых мессенджером является кальций: окситоцин, вазопрес-син, гастрин, холециетокинин, ангиотензин, катехоломины (альфа-эффект).

Для некоторых гормонов пока не идентифицированы посредники; например, СТГ, про-лактин, хорионический соматомамматропин (плацентарный лактоген), соматостатин, ин­сулин, инсулиноподобные факторы роста и т. п.

Рассмотрим работу цАМФ как мессенджера: цАМФ (циклический аденозинмонофо-сфат) образуется в клетке под влиянием фермента аденилатциклазы из молекул АТФ,

128

АТФ -> цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от ак­тивности фермента, разрушающего цАМФ (фосфодиэстеразы). Гормоны, действующие за счет цАМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фер­мент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным образом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка. При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъ­единица связана с гуаннзиндифосфатом, а под.влиянием гормона она связывается с гуани-зинтрифосфатом и потому активируется). В результате повышается активность каталити­ческой субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мемб­раны, и поэтому повышается содержание цАМФ. Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, цАМФ-зависимой протеинкнназы), что в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологическому эффекту, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют в больших количествах глЮко-кортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащих бета-адренорецепторы, про­исходит активация кальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак: гормон + рецептор -> активация аденилатциклазы -> активация протеинкиназы -> фосфорилирование белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер — ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, га-стрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происхо­дить за счет повышения проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо. В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярно-ворсинчатой системой клет­ки и, наконец, может вызвать активацию протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Про­цесс активации протеинкиназ связан прежде всего со взаимодействием ионов кальция с ре-гуляторным белком клетки — кальмодулином. Это высокочувствительный по отношению к кальцию белок (наподобие тропонина С в мышцах), содержащий 148 аминокислот, имею­щий 4 места связывания кальция. Все ядросодержашие клетки имеют в своем составе этот универсальный кальций-связывающий белок. В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулнна, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Например, при взаимодействии адреналина с адренорецептора-ми (бета-АР) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепления глико­гена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, которая в клетке находится в неактивном состоянии. Цикл событий здесь таков: адреналин + бета-АР ~Ь повышение внутриклеточной концентрации кальция -> активация кальмодулина -> актива­ция киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) -> активация фосфорилазы В, пре­вращение ее в активную форму — фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гор­мон + рецептор -> повышение уровня кальция в клетке -> активация кальмодулина -> ак­тивация протеинкиназы -> фосфорилирование белка-регулятора -> физиологический акт.

Мессенджер—диацнлглнцерин. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частнос­ти фосфатидилинозитол — 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицернн и инозитолтрнфосфат. Оба этих осколка являются мессенджерами. В частности, диацилглицерин в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки и соответствующему физиологическому эффекту.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли мессен-джеров могут выступать простагландины и их производные. Предполагается, что каскад ре­акций таков: рецептор + гормон -> активация фосфолипазы А₂ -> разрушение фосфолипидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты -> образование простагландинов типа ПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов -> физиологический эффект.

9. Физиология человека

129

АТФ -> цАМФ. Уровень цАМФ в клетке зависит от активности аденилатциклазы и от ак­тивности фермента, разрушающего цАМФ (фосфодиэстсразы). Гормоны, действующие за счет цАМФ, как правило, вызывают изменение активности аденилатциклазы. Этот фер­мент имеет регуляторную и каталитическую субъединицы. Регуляторная субъединица тем или иным образом связана с гормональным рецептором, например, за счет G-белка. При воздействии гормона происходит активация регуляторной субъединицы (в «покое» эта субъ­единица связана с гуаннзиндифосфатом, а под,влиянием гормона она связывается с гуани-зннтрифосфатом и потому активируется). В результате повышается активность каталити­ческой субъединицы, которая расположена на внутренней стороне плазматической мемб­раны, и поэтому повышается содержание цАМФ. Это, в свою очередь, вызывает активацию протеинкиназы (точнее, цАМФ-зависимой протеинкиназы), что в дальнейшем вызывает фосфорилирование, которое приводит к конечному физиологическому эффекту, например, под влиянием АКТГ клетки надпочечников продуцируют в больших количествах глюко-кортикоиды, а под влиянием адреналина в ГМК, содержащих бета-адренорецепторы, про­исходит активация кальциевого насоса и расслабление ГМК.

Итак: гормон + рецептор -> активация аденилатциклазы -> активация протеинкиназы -> фосфорилирование белка (например, АТФ-азы).

Мессенджер — ионы кальция. Под влиянием гормонов (например, окситоцина, АДГ, га-стрина) происходит изменение содержания в клетке ионов кальция. Это может происхо­дить за счет повышение проницаемости мембраны клетки для ионов кальция или за счет освобождения свободных ионов кальция из внутриклеточных депо. В дальнейшем кальций может вызвать ряд процессов, например, повышение проницаемости мембраны для ионов кальция, натрия, может взаимодействовать с микротубулярно-ворсинчатой системой клет­ки и, наконец, может вызвать активацию протеинкиназ, зависимых от ионов кальция. Про­цесс активации протеинкиназ связан прежде всего со взаимодействием ионов кальция с ре-гуляторным белком клетки — кальмодулином. Это высокочувствительный по отношению к кальцию белок (наподобие тропонина С в мышцах), содержащий 148 аминокислот, имею­щий 4 места связывания кальция. Все ядросодержащие клетки имеют в своем составе этот универсальный кальций-связывающий белок. В условиях «покоя» кальмодулин находится в неактивном состоянии и потому не способен оказывать свое регулирующее воздействие на ферменты, в том числе на протеинкиназы. В присутствии кальция происходит активация кальмодулина, в результате чего активируются протеинкиназы, а в дальнейшем происходит фосфорилирование белков. Например, при взаимодействии адреналина с адренорецептора-ми (бета-АР) в клетках печени происходит активация гликогенолиза (расщепления глико­гена до глюкозы). Этот процесс начинается под влиянием фосфорилазы А, которая в клетке находится в неактивном состоянии. Цикл событий здесь таков: адреналин + бета-АР "^ повышение внутриклеточной концентрации кальция -> активация кальмодулина -> актива­ция киназы фосфорилазы (активация протеинкиназы) -> активация фосфорилазы В, пре­вращение ее в активную форму — фосфорилазу А -> начало гликогенолиза.

В случае, когда имеет место другой процесс, последовательность событий такова: гор­мон + рецептор -> повышение уровня кальция в клетке -> активация кальмодулина -> ак­тивация протеинкиназы -> фосфорилирование белка-регулятора -> физиологический акт.

Мессенджер—диацнлглицернн. В мембранах клетки имеются фосфолипиды, в частнос­ти фосфатидилинозитол — 4,5-бифосфат. При взаимодействии гормона с рецептором этот фосфолипид разрывается на два осколка: диацилглицернн и инознтолтрнфосфат. Оба этих осколка являются мессенджерами. В частности, диацилглицерин в дальнейшем активирует протеинкиназу, что приводит к фосфорилированию белков клетки и соответствующему физиологическому эффекту.

Другие мессенджеры. В последнее время ряд исследователей полагает, что в роли мессен-джеров могут выступать простагландины и их производные. Предполагается, что каскад ре­акций таков: рецептор + гормон -> активация фосфолипазы А₂ -> разрушение фосфолилидов мембраны с образованием арахидоновой кислоты -> образование простагландинов типа ПГЕ, ПГФ, тромбоксанов, простациклинов, лейкотриенов -> физиологический эффект.

9. Физиология человека

129

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ

Существуют различные способы эндогенной регуляции секреции гормонов.

1. Гормональная регуляция. В гипоталамусе вырабатываются 6 либеринов и 3 статина (кортиколиберин, тиролиберин, гонадолиберин, меланолиберин, пролактолиберин, сома- толнберин, соматостатин, меланостатин, пролактостатнн), которые через портальную сис­ тему гипофиза из гипоталамуса попадают в аденогипофиз и усиливают (либерины) или тор­ мозят (статины) продукцию соответствующих гормонов. Гормоны аденогипофиза — АКТГ, ЛГ, СТГ, ТТГ — в свою очередь вызывают изменение продукции гормонов. Например, ТТТ повышает продукцию тиреоидных гормонов. В эпифизе вырабатывается мелатонин, кото­ рый модулирует функцию надпочечников, щитовидной железы, половых желез.

2. Регуляция продукции гормона по типу обратной отрицательной связи. Продукция тире­ оидных гормонов щитовидной железы регулируется тиролиберином гипоталамуса, воздей­ ствующего на аденогипофиз, продуцирующий ТТГ, который повышает продукцию тиреоид­ ных гормонов. Выйдя в кровь, Т₃ и Т₄ воздействуют на гипоталамус и аденогипофиз и тор­ мозят (если уровень тиреоидных гормонов высокий) продукцию тиролибернна и ТТГ.

Существует и вариант положительной обратной связи: например, повышение продук­ции эстрогенов вызывает рост продукции ЛГ в гипофизе. В целом принцип обратной связи получил название принцип «плюс-минус-взаимодействие» (по М. М. Завадскому).

3. Регуляция с участием структур ЦНС. Симпатическая и парасимпатическая нервные системы вызывают изменение в продукции гормонов. Например, при активации симпатиче­ ской нервной системы повышается продукция адреналина в мозговом слое надпочечников. Структуры гипоталамуса (и все, что влияет на них) вызывают изменение в продукции гор­ монов. Например, активность супрахиазматического ядра гипоталамуса вместе с активнос­ тью эпифиза обеспечивают существование биологических часов, в том числе — для гормо­ нальной секреции. Например, известно, что продукция АКТГ максимальна в период с 6 до 8 час. и минимальна в вечерние часы — с 19 до 2—3 час. Эмоциональные, психические воздействия через структуры лимбической системы, через гипоталамические образования способны существенно влиять на деятельность клеток, продуцирующих гормоны.