Кардиотонические средства

Кардиотонические препараты – это препараты способные стимулировать сократительную активность миокарда.

Классификация:

• Сердечные гликозиды

• Негликозидные кардиотоники

Сердечные гликозиды.

Получают из различных растений (наперстянка, горицвет весенний, строфанг, ландыш майский, олеандр, обвойник). Обладают высоким сродством к сердечной мышце. Особенность их в том что они усиливая работу сердца, не увеличивают затраты энергии и потребления кислорода миокардом.

• Препараты напрестянки: дигитоксин, дигоксин, целанид

• Препараты горицвета: адонизид, кардиовален

• Препараты строфанта: строфантин

• Препараты ландыша: коргликон

Химическая структура.

Состоит из двух частей сарарной – гликон, и несахарной – агликон. Агликон обеспечивает фармакологическую активность. Гликон – бывает разный и обеспечивает фармакокинетику. Разделить части нельзя, эффект теряется.

Физико-химическая классификация.

• Полярные соединения: хорошо растворяются в воде, плохо в липидах, в ЖКТ не всасываются. С белками плазмы непрочные соединения. В организме неметаболизируются выводятся почками: строфантин, коргликон

• Неполярные – плохо растворяются в воде, хорошо в жирах. Хорошо всасываются в ЖКТ. Хорошосвязываются с белками крови. Долго циркулируют медленно выводятся из организма: дигитоксин

• Относительно полярные – растворимы в жирах и воде, всасываются в ЖКТ. Частично метаболизируются в печени: дигоксин, целанид

Механизм действия

Связан с блокадой натрий, калиевой АТФ-азы, которая отвечает за перенос ионов через мембрану. Это приводит к повышению содержания внутриклеточного натрия, снижению калия и опосредованно увеличению внутриклеточного Са. Ca2+ устраняет тропомиозиновую депрессию актомиозина, стимулирует взаимодействие нитей актина и миозина, следствием чего является увеличение силы сокращений миофибрилл в кардиомиоцитах.

Эффекты.

Кардиальные (со стороны сердца).

• Положительный инотропный (систолический) эффект – увеличение силы и скороти сокращений миокарда. Увеличивается ударный и минутный объемы, уменьшается количество остаточной крови в полостях сердца.

• Положительное тонотропное действие - повышается тонус кардиомиоцитов. Снижается потребность миокарда в кислороде.

• Отрицательное хронотропное (диастоличекое) действие – снижение частоты сердечных сокращений (вследствие снижения автоматизма синусового узла)

• Отрицательное дромотропное действие – замедление проводимости возбуждения по проводящим путям сердца (повышается рефрактерность предсердно-желудочкового узла)

• Положительный батмотропный эффект – повышение возбудимости к нервным и гуморальным стимулам, что ведет к появлению эктопических очагов возбуждения → аритмии. Появляется при введении субтоксических доз.

Экстракардиальные (со стороны других органов и систем) – являются следствием кардиальных эффектов.

• Улучшение системной гемодинамики: устранение застоев в венах, уход отеков, увеличение диуреза, снижается ОЦК

• Улучшение легочное гемодикамики – устранение гипоксии, уход цианоза

Показатели ЭКГ при действии СГ

 Укорочение интервала Q-T – отражает повышение сократимости миокарда

 Удлиняется интервал p-Q – замедление проводимости

 Снижается амплитуда зубца Т

Фармакокаинентика.

Быстрого и короткого действия (1-3 дня): строфантин, коргликон

Средней скорости и длительности (неделя): дигоксин, целанд

Медленно и длительно действующие (до 3 недель): дигитоксин

Показания.

• Сердечная недостаточность

• Наджелудочковые тахиаритмии: мерцание, трепетания предсердий; наджелудочковая пароксизмальная тахикардия

Противопоказания.

• Нарушение проводимости

• Выраженная брадикардия

• Нестабильная стенокардия относительные противопоказания

• Гипокалиемия

• Повышенная чувствительность

• Гликозидная интоксикация – абсолютное противопоказания

Гликозидная интоксикация.

У гликозидов низкая широта терапевтического действия и повышенная чувствительность.

Развивается у 10-20% пациентов, что обусловлено малой широтой терапевтического действия СГ

• Нарушения функции сердца – желудочковая экстрасистолия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, трепетание и мерцание предсердий, А-В блокада.

• Диспептические растройства- потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе

• Неврологические симптомы – нарушение сна, слабость, головокружение, спутанность сознания, парестезии

• Нарушения зрения - нарушение цветового восприятия (окрашивание предметов в желтый цвет), мелькание «мушек», снижение остроты зрения

Лечение гликозидной интоксикации.

Коррекция нарушений ритма и проводимости:

• Антиаритмические препараты (лидокаин, дифенин, атропин, β-адреноблокаторы)

• Препараты калия (калия хлорид внутривенно с изотоническим раствором глюкозы и инсулином). Панангин, аспаркам.

Снижение уровня кальция - для связывания ионов кальция плазмы используют

• Na-ЭДТА (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусная кислота, Трилон Б) – в/в капельно

Применение донаторов сульфгидрильных групп

• Унитиол

При остром отравлении СГ –промывание желудка, активированный уголь, солевые слабительные.

Негликозидные кардиотонические и кардиостимулирующие средства.

Кардиотоники

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы – блокируют фермент → в кардиомиоцитов повышается содержание цАМФ и цГМФ: милринон, амринон

2. Кльциевые сенситизаторы – повышаеют чувствительность сократительных белков к ионам Са → удлиняется сремя взаимодейвстия актина и миозина: левосимендан

Классификация холинорецепторов

• М-холинорецепторы реагируют на эндогенные лиганды и к алкалоиду гриба мухомора – мускарину. М-холинорецепторы локализуются на постсинаптической мембране клеток эффекторных органов (гладкая мускулатура, проводящая система сердца, желудок, матка, ЦНС).

• Н-холинорецепторы реагируют на АЦХ и на алкалоид листьев табака (никотин). Локализуется на постсинаптической мембране клеток скелетных мышц, нейронов ганглиев, клеток мозгового вещества надпочечников, сино-кородидной (сонная артерия, бифуркация аорты) зоны и ЦНС.

Холиномиметики

• Холиномиметики – облегчают передачу в области хониэргических синапсов – они действуют подобно АЦХ

• Холиноблокаторы – препятствуют передаче импульсов в холинэргических синапсов – действуют противоположно АЦХ

Холиномиметики.

Классификация холиномиметиков:

1. Холиномиметики прямого действия – сами непосредственно действуют на холинорецепторы

• М, Н – холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин)

• М-холиномиметики (пилокарпин, ациклидин)

• Н-холиномиметики (цититон, лобелин, аназин, «Табекс», «Лобесил»

2. Холиномиметики непрямого действия – непосредственно на рецепторы не действуют.

• Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина (цизаприд, церулитид)

• Ингибиторы фермента АЦХ

 Обратимого действия: прозерин, аминостигмин, пиридостигмин, аксозил. пимадин

 Необратимого действия: армин

М, Н – холиномиметики.

Эти препараты отличаются не избирательностью действия – стимулируют все типы холинорецепторов, но при их применении прежде всего развивается М-холиномиметическое действие т. к. они более чувствительны. Применяются крайне редко особенно в педиатрии.

Ацетилхолин: в медицинской практике не используется, а только в экспериментах как фармакологический анализатор. Быстро разрушается эффект кратковременный, не избирательность действия.

Карбахол: синтетический более стойкий –действует 1Ю5 часа не гидролизируется ацетилхолинэестеразой. Применяется в медицинской практике ограниченно только в офтальмологии в виде капель и пленок у взрослых – вызывает сужение зрачка, спазм аккомодации, снижает внутриглазное давление. Не избирателен, токсичен.

Побочные эффекты общие: бронхоспазм, урежение работы сердца, повышение секреции всех желез, увеличение артериального давления.

М-холиномиметики.

Избирательно стимулирует только МХР. Активация рецепторов аналогично повышению эффектов парасимпатической нервной системы.

Эффекты:

• Повышение тонуса гладких мышц

• Влияют на сердечную деятельность: замедление возбудимости, проводисмости особенно в АВ узле снижение автоматизма, брадикардия.

• Действие на секрецию желез: стимулируют секрецию бронхиальных, слюнных, потовых и др. желез.

• Действие на орган зрения:

 сужение зрачка – сокращается круговая мышца радужки,

 снижение внутриглазного давления – расширение шлемового канала и фонтановых пространств → отток жидкости увеличивается,

 спазм аккомодации → хрусталик принимает более выпуклую форму – сужается цилиарная мышца

Пилокарпин: препарат растительного происхождения применяется в виде соли гидрохлорида, Ацеклидин – применяются ограниченно в офтальмологии с целью снижение внутриглазного давления в педиатрии не применяются. Но могут применятся в стоматологии для повышения секреции слюны.

Побочные эффекты: потливость, слюнотечение, повышение тонуса бронхов, брадикардия – антагонист М-холиноблокатор атропин.

Противопоказания: бронхиальная астма, заболевание сердца, стенокардия. Желудочные и кишечные кровотечения, эпилепсии, беременности.

Общая картина отравления М-холиномиметиками (отравление мухомором):

 кожные покровы влажные

 гиперсаливация

 усиление секреции бронхиальных желез → заполнение бронхов слизью

 спазм бронхов, затрудненное, клокочущее дыхание

 сужение зрачков и спазм аккомодации

 усиливается перистальтика кишечника

 непроизвольная дефекация и мочеиспускание

 брадикардия вплоть до блокады

 снижение давления

 возможны судороги

Помощь:

 промывание желудка

 солевые слабительные – задерживает всасывание, вызывает выделение

 назначение дезинтоксикационных и симптоматических средств

 подкожное введение - атропина

Н-холиномиметики.

Отличаются двухфазностью действия. В первую фазу стимулирует рецепторы, а затем наступает угнетение. НХМ применяются ограниченно. Раньше их использовали в качестве дыхательных аналептиков – «стимуляторы дыхания» они возбуждали НХР каротидных клубочков в сосудах → рефлекторно повышали тонус дыхательного центра. Применяли при отравлении угарным газом, при утоплении, травмах. Сегодня их применяют как средства отвыкания от курения.

Побочные действия: возбуждение ядер блуждающего нерва → брадикардия, снижение АД, рвота, судороги.

Стимуляторы пресинаптического высвобождения ацетилхолина.

Они модулируют высвобождение АЦХ в синаптическую щель→увеличивается концентрация→скорость передачи возбуждения увеличивается→длительность увеличивается.

Эффекты:

• лечение послеоперационной атонии кишечника, кишечная непроходимость паралитического характера– повышение тонуса гладких мышц ЖКТ

• лечение пареза желудка

• лечение желудочно-пищеводного рефлюкса – нормализует моторику сфинктеров

• лечение регургитации новорожденных

• рентгенкострастные исследования

Побочные эффекты: объясняются неизбирательностью и повышенная концентрация АЦХ приводит к повышению тонуса других систем: расстройства ЖКТ (боль, диспепсия), головокружение, снижение АД.

Антихолинэстеразные средства.

Они блокируют ацетилхолинэстеразу, повышают концентрации АЦХ в синапсе. Из всех холиномиметиков самые применяемые.

АХЭС обратимого действия: блокируют фермент не навсегда, после они разрушаются, а фермент работает дальше. Препараты необратимого действия разрушаются вместе с ферментом.

Арнин – применяется только в офтальмологии как капли для снижения внутриглазного давления.

Эффекты обусловленные МХ-эргическим действием:

• повышают тонус гладких мышц

• нарушают возбудимостью, проводимость в сердце → брадикардия

• сужение зрачка, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления

• усиление секреции желез

Эффекты обусловленные НХ-эргическим действием:

• улучшение – нервно мышечной проводимости

• улучшение передачи импульса в области вегетативных ганглиев

• способны проникать в ЦНС (только препараты имеющие третичную структуру) - в малых дозах стимулируют в больших угнетают.

Применение:

• офтальмология – лечение глаукомы (раздражают конъюнктиву)

• при атонии кишечника – послеоперационная, пост инфекционная

• для лечении миастении – повышение проводимости

• ДЦП, последствия полиомелита – симптоматическое лечение

• при передозировке недеполяризующих миорелаксантах

• при тахиаритмиях

Побочные эффекты:

• усиленная саливация

• бронхоспазм

• замедление ЧСС

• нарушение ритма сердца

• спазм мышц кишечника и мочевого пузыря

• тошнота, диарея, частое мочеиспускание

• сужение зрачков

• подергивание скелетных мышц

Противопоказание:

• Астма

• Стенокардия

• Эпилепсия

• Атеросклероз

• Беременность

Острое отравление ФОС.

Многие ФОС по механизму действия являются антихолинэстеразными → обладают сильной способность блокировать фермент. ФОС применяют:

• В медицинском практике из ФОС применяется только армин

• В быту, с/х используют много необратимых препаратов: хлорофос, дихлофос.

• Боевые отравляющие вещества: зарин

Обладают высокой липофильностью – хорошо проникают в организм.

Симптомы в основном возбуждение М-холинорецепторов:

• Брадикардия с блоком АВ-узла

• Гипотензия

• Гиперсаливация

• Бронхорея

• Миоз

Причина смерти: избыток эндогенного АЦХ → остановка сердца, дыхания.

Помощь при отравлении ФОС:

• Удаление яда с кожных покровов, слизистых оболочек

• Промывание желудка 3-5% раствором натрия гидрокарбоната (щелочью)

• Принять адсорбирующие вещества

• Принять солевые слабительные

• Если ФОС всосалось вводить антагонисты – М-холиноблокаторы – атропин. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы – разрываются связь между АЦХ-эстеразой и веществом примепы: дипироксим, изонитразил, аллоксим

• Симптоматическое лечение: из дыхательной системы удаляют секрет, при судорогах вводят хлорпромазин, диазепам