Глава 4. Заключение

В России проблема внутрибольничного инвазивного кандидоза изучена недостаточно. Мы впервые в России провели проспективное многоцентровое исследование в 26 стационарах 12 городов России. В ходе исследования была установлена частота внутрибольничного ИК, факторы риска развития, опреде- лена этиология этого заболевания в различных отделениях многопрофильного стационара, определена чувствительность возбудителей к антимикотическим препаратам in vitro, изучены клинико–лабораторные особенности и оценена эф- фективность лечения.

Исследование показало, что внутрибольничный ИК распространенная внут- рибольничная инфекция, за три года проведенного исследования мы выявили 242 случая внутрибольничного инвазивного кандидоза у взрослых пациентов. Мы впервые определили частоту инвазивного кандидоза в многопрофильном стацио- наре, которая составила 0,3 / 1000 госпитализированных, что сопоставимо с дан- ными полученными в исследованиях частоты ИК в других странах, где частота варьирует от 0,33 до 2,5 / 1000 госпитализированных (Cisterna R., Ezpeleta G., Tel- laria O., et al., 2010, Pemán J., Cantón E., Quindós G., et al. 2012, Tortorano A.M., Prigitano A., Lazzarini C., et al. 2013., Nucci M., Queiroz-Telles F., Alvarado-Matute T., et al., 2013, Colombo A.L., Nucci M., Park B.J., et al. 2006, Nucci M., Queiroz- Telles F., Tobón A.M., et al. 2010). Также нами была определена частота ИК в ОРИТ многопрофильного стационара, которая составила 2,6 / 1000 госпитализи- рованных. Этот показатель в десять раз выше, чем в стационаре в целом. В дис- сертационном исследовании проведенном в 1998-2003 г. в Санкт-Петербурге ча- стота ИК составляла 2,7 / 1000 госпитализированных, что свидетельствует о том, что частота встречаемости ИК в России не изменилась. По данным исследования EPIC II, проведенного в 1265 ОРИТ 75 стран частота ИК у больных составила 6,9 /

1000 больных (Пестова Л.А, 2004).То есть частота ИК в России в три раза реже, чем в мире в целом.

В литературе уделяется значительное внимание факторам риска развития кандидемии и ограниченное количество данных характерных для всех вариантов ИК.

Основными факторами риска развития внутрибольничного ИК являются длитель- ное использование ЦВК, длительном прием антибактериальных препаратов ши- рокого спектра действия, проведение ИВЛ и оперативные вмешательства в тече- ние последних двух недель до постановки диагноза внутрибольничного ИК. Наши данные близки данным полученным в европейских исследованиях (Dimopoulos G., Ntziora F., Rachiotis G., Armaganidis A.., et al. 2008, Chow J.K., Go- lan Y., Ruthazer R., et al., 2008, Bouza E., Muñoz P. 2008, Leon C., Alvarez-Lerma F., Ruiz-Santana S., et al. 2009).

Большое внимание уделяют онкологическим заболеваниям в качестве фак- торов риска ИК. В нашем исследовании было всего 17% пациентов с онкологиче- скими заболеваниями. В основном онкологические заболевания были представле- ны солидными опухолями – у 14% пациентов, онкогематологическая патологией лишь – у 3%. Это абсолютно отличается от опубликованных ранее данных, где онкологическим заболеваниям выделяли одну из главных ролей среди факторов риска (Posteraro B., De Pascale G., Tumbarello M., et al. 2011, Andes D.R., Safdar N., Baddley J.W., et al., 2012).

Иммуноскомпрометированых пациентов по критериям EORTC / MSG 2008 г. было всего 14% (применения глюкокортикостероидов и иммуносупрессоров (6%), нейтропения (5%) и ВИЧ – инфекция (3%)). Все ранее проведенные исследования показывали, что ИК развивался преимущественно иммуноскомпроментированных (Andes D.R., Safdar N., Baddley J.W., et al., 2012, Mikulska M., Calandra T., Sanguinetti M., et al. 2010, Posteraro B., De Pascale G., Tumbarello M., et al. 2011). Нами впервые получены данные о том, что ИК развивается преимущественно у иммунокомпетентных пациентов.

Клинико-лабораторные особенности внутрибольничного ИК оказались не- специфичны (Leroy O, Gangneux JP, Montravers P, et al. 2009, Úbeda A., Loza Vázquez А., León Gil C., 2010, Пестова Л. А., 2004, Климко Н.Н. 2008) Данные

клинической картины и лабораторных проявлений ИК не позволяют провести дифференциальную диагностику между грибковыми и бактериальными инфекци- ями позволяющих заподозрить развитие ИК. Основным проявлениям была тя- жесть состояния по шкале APACHE II, в то время как фебрильная лихорадка, ре- зистентная к антибактериальным препаратам широкого спектра действия, кото- рую ранее считали основным маркером развития инвазивного микоза была за- фиксирована менее, чем у половины пациентов. Лабораторные показатели так же неспецифичны и характерны для пациентов любых отделений многопрофильного стационара. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии, каких – либо проявлений ИК, поэтому при наличие факторов риска пациентам показаны мно- гократные посевы крови для своевременной диагностики ИК.

В ходе исследования проводили дополнительное обследование для выяв- ления очагов диссеминации. Полученные данные позволяют сделать вывод, что очаги диссеминации у пациентов ИК частое явление, поэтом всем больным ИК показано дополнительное обследование с целью выявления очагов диссемина-

_ции.

Результаты исследования демонстрируют широкую вариабельность этио- логии ИК. Нами было выявлено 13 различных штаммов Candida spp., которые вызывали ИК, основными из которых явились Candida albicans (46%), C.parapsilosis (18%), C.glabrata (14%) и C.tropicalis (7%). Полученные нами ре- зультаты соответствуют результатам других исследователей (Pfaller M.A., Diekema D.J. 2007, P.G. Pappas, 2006, C. Lass-Flörl 2009, Tortorano A.M., Kibbler C., Peman J., Bernhardt H., 2006, Richardson M., Lass-Flörl C. 2008, Rodloff A.C., Koch D., Schauman R. 2011). Проведенное нами исследование подтверждает данные общемировой тенденции, что основными возбудителями ИК являются Candida не-albicans виды. Но в то же время, C.albicans наиболее частый возбу- дитель внутрибольничного ИК.

Мы впервые выявили различия в этиологии ИК среди пациентов хирурги- ческого и терапевтического профилей, опубликованных данных сравнения на настоящее время нет. Данные сравнительной характеристики этиологии тера-

певтических и хирургических больных показывают, что для хирургических па- циентов основным возбудителями остаются C.albicans (55%), в то время как для терапевтических пациентов основными возбудителями были Candida не-albicans (64%).

Следует заметить, что вторым по частоте возбудителем для хирургических больных был C. parapsilosis (19%), а для терапевтических достоверно чаще C. glabrata (20%) Анализ литературных данных показал, что C. glabrata второй по частоте возбудитель для Северной Америки, Финляндии, Швеции, Швейцарии, Германии, Дании, Великобритании, Африки и Ближнего востока (Pfaller M.A., Diekema D.J., Gibbs D.L., et al. 2010, Messer S.A., Jones R.N., Fritsche T.R., 2006, Steinbach W.J., Roilides E., Berman D., et al., 2012. Pfaller M.A., Moet G.J., Messer S.A., Jones R.N., et al., 2011, Poikonen E., Lyytikäinen O., Anttila V.J., et al., 2010 Er- icsson J., Chryssanthou E., Klingspor L., et al. 2013, Meyer E., Geffers C., Gastmeier P., Schwab F. 2013, Borg-von Zepelin M., Kunz L., Rüchel R., Reichard U., Weig M., Gross U., 2007, Arendrup M.C., Bruun B., Christensen J.J., et al., 2011, Chalmers C., Gaur S., Chew J., et al. 2011). Вторым возбудителем для Латинской Америки и Ав- стралии был C. parapsilosis (Nucci M., Queiroz-Telles F., Alvarado-Matute T., et al.,

2013, Chen S., Slavin M., Nguyen Q., et al., 2006, Pfaller M.A., Diekema D.J., Gibbs D.L., et al.2010). Однако, не в одном из этих исследований не представлены сведе- ния о распространенности возбудителя по отделениям.

Мы определили чувствительность Candida spp. к антимикотическим препа- ратам. Определена чувствительность выделенных культур к флуконазолу, вори- коназолу, каспофунгину и позаконазолу. Подавляющее большинство штаммов было чувствительно к антимикотическим препаратам. Проблема резистентности актуальна лишь для флуконазола, который оказался чувствительный лишь к 75% возбудителей ИК, а дозо–зависимой чувствительностью к нему обладали 13%, что полностью соответствует данным мировой литератур. Полученные данные, поз- воляют сделать вывод, что флуконазол не подходящий препарат для стартовой терапии ИК.

Проведенное исследование доказывает необходимость проведения видовой идентификации возбудителя ИК и определение его чувствительности к антимико- тикам in vitro.

При анализе проводимых лечебных мероприятий, выявили, что замена или замена ЦВК, в первые 24 часа после постановки диагноза ИК, были выполнены

33% пациентов. Антимикотическую терапию проводили 83% внутрибольничным ИК. При этом антимикотики в первые сутки, после постановки диагноза были назначены менее половине всех пациентов. Основным используемым препаратам для лечения внутрибольничного ИК остается флуконазол. Наше исследование де- монстрирует, что флуконазол нельзя использовать в качестве препарата первой линии для лечения ИК, в связи с высокой резистентностью, а следовательно и не- эффективным лечением. Терапию эхинокандинами, которые являются препарата- ми выбора для лечения ИК, во всем мире были назначены лишь 16% всех пациен-

_тов.

Проблема ИК во всем мире связана с неизменно высокой общей и атрибу- тивной летальностью. Изучение летальности пациентов ИК и определение факто- ров влияющих на выживаемость остается самой актуальной задачей на сегодняш- ний день во всем мире.

Мы установили, что выживаемость пациентов ИК в России составляет 53 %, что сопоставимо с мировыми данными [Diekema D., Arbefeville S., Boyken L.,

2012).

Оценку выживаемость больных ИК определили с помощью двух методов метода Каплана – Мейера и с помощью комплексной оценки суммарного бала риска. Нами проанализированы влияния различных обстоятельств и факторов, оказывающих влияние на показатель выживаемости (тип отделения многопро- фильного стационара, возраст и пол больных, этиология ИК, фоновые заболева- ния, тяжесть состояния по шкале APACHE II, наличие очагов диссеминации, со- четание ИК с другими инвазивными микозами, назначенная антимикотическая терапия, удаление ЦВК, дренажей и хирургическое лечение). Мы установили, что замена или удаление ЦВК в первые сутки после постановки диагноза ИК досто-

верно увеличивает выживаемость больных ИК. Так же достоверно улучшают по- казатель выживаемости пациентов раннее начало антимикотической терапии в первые сутки после постановки диагноза. Подобные данные были получены и в других европейских исследованиях, что несомненно утверждает необходимость выполнения данного данных рекомендаций.

В ходе исследования было подтверждено, что неблагоприятными прогно- стическими факторами являются возраст больных старше 57 лет, проведение ИВЛ, наличие ДВС – синдрома и появление очагов диссеминации.

Мы впервые провели многофакторный анализ факторов, оказывающих влия- ние на выживаемость больных внутрибольничным инвазивным кандидозом.

В процессе комплексного анализа состояния пациентов были выявлены пока- затели, оказывающие влияние на выживаемость больных. Провели оценка про- гностической значимости этих показателей с помощью метода построения клас- сификационных деревьев показала:первый уровень важности составили назначе- ние антимикотической терапии в первые 24 часа и APACHE II < 13, второй уро- вень применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия ме- нее 5 дней, в течение двух недель, третий уровень возраст < 57 лет и отсутствие ИВЛ, четвертый уровень влияния на выживаемость – смена или удаление ЦВК в первые сутки и назначение эхинокандинов в качестве препаратов выбора.

Для комплексной оценки выживаемости пациентов сформирован суммарный балл благоприятного исхода СББИ. Комплексная модель суммарного риска дока- зывала, что для улучшения показателей выживаемости необходимы замена или удаление ЦВК и назначение антимикотиков в первые сутки, препаратам выбора являются эхинокандины. Дополнительно необходимо сокращение длительности антибактериальной терапии. Следует учитывать, что неблагоприятными фактора- ми влияющими на выживаемость были APACHE ≥ 13, проведение ИВЛ, возраст более 57 лет. Данная категория больных заслуживает большего внимания. Оценки эффективности лечения показала, что ИК чрезвычайно опасное заболевание, при котором почти половина пациентов умирают. Для улучшения показателей выжи-

ваемости необходимо в первые 24 часа замена или удаление ЦВК и назначение антимикотических препаратов.

Исследование показало, что ИК чрезвычайно опасное осложнение. Почти половина пациентов умерли в течение 30 суток, после постановки диагноза. Для улучшение выживаемости нами разработан алгоритм диагностики и лечения ИК.