Министерство здравоохранения Российской Федерации Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

"Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова"

Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

Шагдилеева Елена Владимировна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ВНУТРИБОЛЬНИЧНОГО ИНВАЗИВНОГО КАНДИДОЗА

03.02.12 Микология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Климко Николай Николаевич

Санкт-Петербург

2014

Оглавление

стр. Введение……………………………………………………………………………… 4

Глава 1. Инвазивный кандидоз (обзор литературы)

1.1 Современное представление о распространенности инвазивного кандидоза...10

1.2 Факторы риска развития инвазивного кандидоза………………………………13

1.3 Этиология внутрибольничного инвазивного кандидоза……………………….15

1.4 Клинические проявления инвазивного кандидоза……………………………...19

1.5 Диагностика инвазивного кандидоза…………………………………………….26

1.6 Противогрибковые препараты, используемые для лечения инвазивного канди- доза……………………………………………………………………………………..32

1.7 Противогрибковая терапия……………………………………………………….36

1.8 Летальность больных инвазивным кандидозом………………………………...42

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика исследования……………………………………………45

2.2 Характеристика обследованных больных……………………………………….45

2.3 Методы обследования больных………………………………………………….46

2.4 Статистическая обработка результатов………………………………………….52

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Характеристика больных внутрибольничным инвазивным кандидозом.…….54

3.2 Частота внутрибольничного инвазивного кандидоза………………………….55

3.3 Фоновые заболевания у больных внутрибольничным инвазивным кандидо- зом……………………………………………………………………………………...57

3.4 Факторы риска развития внутрибольничного инвазивного кандидоза.………58

3.5 Клинико – лабораторные проявления внутрибольничного инвазивного канди- доза……………………………………………………………………………………..62

3.6 Диагностика внутрибольничного инвазивного кандидоза………………….….64

3.7 Этиология внутрибольничного инвазивного кандидоза……………………….66

3.8 Чувствительность возбудителей инвазивного кандидоза к антимикотическим препаратам (CLSI M27-А3)…………………………………………………………..70

3.9 Лечение внутрибольничного инвазивного кандидоза………………………….72

3.10 Оценка выживаемости больных внутрибольничным инвазивным кандидо- зом…………………………...…………………………………………………………74

3.11 Алгоритм диагностики и лечения инвазивного кандидоза…………………...81

3.13 Описание клинических случаев инвазивного кандидоза……………………..81

Глава 4. Заключение…………………………………………………………………..87

Выводы………………………………………………………………………………...94

Практические рекомендации…………………………………………………………94

Список сокращений, принятых в диссертации……………………………………...96

Список литературы……………………………………………………………………98

Введение

Актуальность темы исследования. Инвазивный кандидоз (ИК) — самый распространенный внутрибольничный микоз. Ежегодно в мире регистрируется более 400000 случаев ИК. Распространенность ИК составляет от 2,4 – 29 / 100000 в год (Brown G. et al., 2012).

По данным многоцентровых исследований, частота ИК развития в стациона- рах различных стран составляет от 0,33 до 24 случаев на 1000 госпитализирован- ных (Cisterna R., et al., 2010, Pemán J, et al., 2012, Tortorano A.M., et al., 2013, Nucci M, et al., 2013, Oeser C, et al., 2013). Однако в России частота ИК не определена.

Частота грибковых инфекций в отделениях многопрофильного стационара неизменно растет за счет увеличения длительности пребывания в стационаре, ста- рение популяции больных, применения инвазивных вмешательств (катетеров, протезной техники, искусственной вентиляции легких (ИВЛ), парентерального питания, гемодиализа и др.), а также длительного применения антибактериальной терапии, что приводит к росту инфекций, вызванных Candida spp. (Silva S., et al.,

2011, DiDone L., et al., 2011, Hahnel S., et al., 2012, LaFleur M.D., et al., 2011, Blot S. et al., 2008). Факторы риска ИК в нашей стране изучены недостаточно.

В последние годы отмечено изменение этиологии внутрибольничного ИК, снижение доли C. albicans и увеличение не-albicans Candida spp. (Pfaller M.A., et al., 2007, Pappas P.G., et al., 2006, Lass-Flörl C., et al., 2009, Tortorano A.M., et al.,

2006, Richardson M., et al., 2008, Rodloff A.C., et al., 2011). В России данные об этиологии ограничены.

ИК отличается тяжестью клинических проявлений, а также высокой общей и атрибутивной летальностью (Dimopoulos G. et al., 2008, Prowle J.R. et al., 2011, Kett D.H. et al., 2011, Brown G. et al., 2012). При этом клинико-лабораторные про- явления ИК неспецифичны, в связи с чем, ранняя диагностика в настоящее время остается сложной из-за трудностей дифференцировки между грибковыми и бак- териальными инфекциями (Morrell M., et al., 2005, Zaragoza R. et al., 2008, Salamon

S.A., et al., 2007). При этом клинико-лабораторные особенности ИК в Российской

Федерации не исследованы.

Атрибутивная летальность от инфекций, вызванных грибами рода Can-dida, колеблется от 5% до 71% (Falagas M.E. et al., 2006). Однако, влияние тактики ле- чения, а также других факторов на показатели выживаемости требуют изучения.

Степень разработанности темы. В нашей стране данная проблема исследо- вана недостаточно. Недостаточно изучены частота возникновения ИК у больных в многопрофильном стационаре, факторы риска развития, возбудители ИК и их чувствительность к антимикотическим препаратам in vitro, клиническо- лабораторные особенности ИК. Нет данных о летальности и эффективности лече- ния ИК у различных категорий больных ИК в многопрофильном стационаре. Не разработаны методы ранней диагностики и лечения. Это явилось предпосылкой настоящего исследования.

Цель исследования: Оптимизация диагностики и лечения внутрибольнично- го инвазивного кандидоза у различных категорий больных многопрофильных стационаров.

Задачи исследования:

1. определить частоту внутрибольничного инвазивного кандидоза в многопро- фильном стационаре;

2. выявить факторы риска развития внутрибольничного инвазивного кандидоза;

3. определить этиологию внутрибольничного инвазивного кандидоза в различных отделения стационара;

4. изучить клинико-лабораторные особенности внутрибольничного инвазивного кандидоза;

5. оценить эффективность лечения внутрибольничного инвазивного кандидоза;

6. разработать алгоритм диагностики и лечения внутрибольничного инвазивного кандидоза.

Научная новизна. Впервые проведено проспективное многоцентровое ис- следование в 26 стационарах 12 городов России. Изучена частота внутрибольнич- ного ИК у различных категорий больных в многопрофильном стационаре. Выяв-

лены новые факторы риска развития у этой категории больных и определены кли- нические проявления ИК. Проведен многофакторный анализ факторов оказыва- ющих влияние на выживаемость пациентов внутрибольничным ИК. Разработан алгоритм диагностики и лечения ИК у больных в многопрофильных стационарах.

Теоритическая и практическая значимости работы. Изучена распро- страненность ИК в многопрофильном стационаре, что позволяет прогнозировать частоту встречаемости данного заболевания у различных категорий больных в от- делениях многопрофильного стационара.

Определены факторы риска развития ИК у больных в многопрофильном стационаре. Показана необходимость видовой идентификации возбудителя ИК и определение его чувствительности к противогрибковым препаратам in vitro в свя- зи с высокой частотой резистентности к флуконазолу. Установлено, что досто- верно улучшают показатели выживаемости больных ИК удаление или замена центрального венозного катетера (ЦВК) (р<0,08) и начало антимикотической те- рапии (р<0,05) в первые 24 часа, а также применение эхинокандинов (р<0,05). Изучены факторы риска и клинико-лабораторные особенности ИК, что позволило разработать алгоритм ранней диагностики и лечения ИК.

Результаты научно-исследовательской работы внедрены в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии и кафед- ры медицинской микробиологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Результаты научной работы внедрены в практическую работу микологиче- ской клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО СЗГ- МУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Ленинградской областной клиниче- ской больницы и НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ.

Методология и методы исследования. Исследование явилось проспектив- ным (по времени сбора данных и формированию выборки), многоцентровым с ретроспективным анализом исходных характеристик до подтверждения диагноза, динамическим (по временным параметрам) и обсервационным (по отсутствию

или наличию вмешательства). Обследование включало клинические, микробиоло- гические (микологические) исследования «стерильных» в норме биосубстратов, серологическую диагностику, инструментальные методы исследования, патомор- фологические исследования и статистическую обработку результатов.

Диссертация выполнена на кафедре клинической микологии, аллергологии и иммунологии (заведующий кафедрой – д.м.н. профессор Н.Н. Климко) и на базе микологической клиники НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (ди- ректор – д.б.н. профессор Н.В. Васильева) ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечнико- ва Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Распространенность ИК в многопрофильном стационаре составила 0,3 на

1000 госпитализированных больных.

2. В многопрофильном стационаре внутрибольничный инвазивный кандидоз, возникает преимущественно в отделениях реанимации и интенсивной тера- пии (93%) у больных с центральным венозным катетером (94%), получаю- щих антибиотики широкого спектра действия (89%), искусственную венти- ляцию легких (75%) и полное парентеральное питание (33%), а также с по- казателем APACHE II ≥ 13 (63%)

3. Общая выживаемость у больных инвазивным кандидозом в течение 30 су- ток составляет 53%. Назначение антимикотической терапии и удаление или замена ЦВК в первые 24 часа после постановки диагноза достоверно повы- шают выживаемость больных инвазивным кандидозом.

Степень достоверности и апробации результатов. Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки включенных в исследование больных, использованием современных методов сбора и обработки первичных материалов, адекватным применением современных методов статистической обработки данных, которая осуществлялась с использованием программной системы STATISTICA for Windows. Для проведения исследования применяли стандартные методики, описанные в соответствующей литературе. Использованные микологические исследования

проводили в точности по рекомендациям производителей на сертифицированном, откалиброванном оборудовании, которое применяют в повседневной клинической практике НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Результаты работы были представлены, доложены и обсуждены на Всерос- сийских научно-практических конференциях по медицинской микробиологии и клинической микологии: XVI Кашкинские чтения (Санкт-Петербург, 2013); XVII Кашкинские чтения (Санкт-Петербург, 2014); на 1-й отчетной сессии научных подразделений СЗГМУ им. И.И. Мечникова «Фундаментальные исследования в современной медицине: достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2013); на

86-й конференции студенческого научного общества «Мечниковские чтения –

2013» (Санкт-Петербург, 2013); на Всероссийской конференции с международ- ным участием «Современные подходы в клинико-морфологической диагностике и лечении заболеваний человека», пятые научные чтения, посвященные памя- ти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницко- го (Санкт-Петербург, 2013); на III Всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина – 2013» (Санкт-Петербург, 2013); на Ше- стом Всероссийском Конгрессе по Медицинской микологии (Москва, 2014).

Результаты исследований были представлены на международных конферен- циях: 6th Trends in Medical Mycology (Copenhagen, Denmark, 2013); 6th Advances against aspergillosis (Madrid, Spain, 2014); 12th ASM Conference on Candida and Candidiasis (United States of America, Louisiana, New Orleans, 2014).

Результаты диссертационного исследования были представлены, доложены и обсуждены на конкурсе научно-исследовательских инновационных проектов мо- лодых ученых в рамках III Всероссийской конференции с международным уча- стием «Профилактическая медицина – 2013», получен диплом I степени в номи- нации «Лучший научно-исследовательский проект» (Санкт-Петербург, 2013).

По материалам научного исследования опубликованы 22 научные работы, из них четыре статьи в рецензируемых изданиях.

Личный вклад автора в проведенное исследование. Данное исследование лично и в полном объеме проведено автором. Автор самостоятельно осуществлял обследование больных с «доказанным» диагнозом ИК в многопрофильном стаци- онаре, проводил забор крови и других «стерильных» в норме биосубстратов для микологического исследования. Для верификации диагноза ИК выполнял кон- сультацию пациентов этих больных и определение целесообразности назначения антимикотической терапии и дальнейшее динамическое наблюдение. Автором проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изуча- емой проблеме. Автор самостоятельно выполнил весь статистический анализ по- лученных результатов. По результатам анализа автором сформулированы выводы, практические рекомендации и положения, выносимые на защиту, написаны тези- сы и статьи в научных журналах, подготовлены доклады на конференциях раз- личного уровня.