Энхансеры

Эта категория ингредиентов требует более детального рассмотрения, поскольку собственно химические вещества и структуры из этой группы обычно входят в состав практически любых косметических средств, как обычных ухаживающих, так и средств интенсивного действия. При разработке базовой основы косметики необходимо учитывать влияние их компонентов на диффузионные свойства эпидермиса.

Эмульсионная база Самая простая и понятная система доставки - это молекулы самой эмульсионной

базы косметического средства. В косметические эмульсии достаточно легко одновременно можно включить водо- и жирорастворимые компоненты. В настоящее время несколько типов эмульсий рассматриваются как собственно системы доставки: микроэмульсии, жидкокристаллические системы, мультислойные эмульсии в/м/в, наноэмульсии, эмульсии Пикеринга. Подробно все виды эмульсий и их свойства рассмотрены в главе 6 «Эмульсии косметические» 1 тома.

Достаточно часто для рецептур косметики интенсивного действия выбирают форму микроэмульсий - стабильных и прозрачных дисперсий с частицами микро- и наноразмера, легко присоединяющимся к мембранам и доносящим до них биологически активные молекулы либо помогающие активным ингредиентам более эффективно проходить через межклеточные промежутки. Форму микроэмульсий выбирают для легких, высокоактивных продуктов, например, сывороток. Например, микроэмульсии резко повышают увлажняющие свойства косметического средства, доказано повышение активности витамина Е и аскорбил пальмитата, включенных в микроэмульсионную систему. Микро- и наноэмульсии дополнительно дают еще и превосходные сенсорные свойства.

Жидкокристаллические системы имеют высокое сродство к мембранам клеток кожи и структурно сходны с ними. Они легко инкорпорируют многие липофильные вещества, например, жирорастворимые витамины и облегчают таким путем им доставку в клетки.

Молекулы-энхансеры

Химические энхансеры - достаточно обширный пул веществ природного и искусственного происхождения. Это - вода, масла и их производные, фосфолипиды, спирты, гликоли, глицериды, терпены, мочевина, пирролидоны, сульфоксиды и их соединения, сурфактанты, производные аминокислот, ферменты. Идеальные энхансеры должны быть химически инертными, не токсичными, не аллергенными, не обладать раздражающими свойствами, не иметь запаха, цвета. Энхансеры должны обратимо изменять свойства эпидермиса, т.е. после их удаления кожный барьер должен быстро восстанавливаться. К сожалению, таких энхансеров не существует. Рассмотрим некоторые энхансеры, их группы, и механизмы действия.

298

https://t.me/medicina_free

Глава 24. Системы доставки активных веществ в кожу

Вода - широко используемый и, наверное, самый безопасный компонент косметических средств, способный повышать проникновение в эпидермис гидрофильных и липофильных субстанций. Нормальное содержание воды в роговом слое составляет около 15-20% сухого веса. Дополнительная гидратация внутри рогового слоя может резко менять растворимость косметических компонентов, способствовать увеличению объема полостей и появлению новых раскрытых структур (лакун) рогового слоя для облегчения путей диффузии. Нанесение на поверхность кожи косметических средств в форме масел, прямых и обратных эмульсий на определенное время создает пленку, препятствующую потере трансдермальной воды, что увеличивает уровень гидратации. Косметические средства в форме гелей, например, содержащих гиалуроновую кислоту, также значительно увеличивают содержание воды в роговом слое.

Сульфоксиды и их производные. Диметилсульфоксид (ЭМ50), в отличие от воды, является очень агрессивным компонентом, хотя и эффективным. Это один из пер­ вых широко известных и применяемых энхансеров. Самостоятельно используется в лечении системных воспалений. В относительно высоких концентрациях вызывает эритему, появление волдырей и т.п. Поскольку ЭМБО дает побочные эффекты при использовании, принимались попытки использовать химически близкие вещества - диметилацетамид (ОМАС) и диметилформамид (ОМЕ). Оказалось, что эти субстанции также очень сильно разрушают эпидермальные слои, что ставит их применение под большое сомнение. В косметических средствах применение диметилсульфоксида за­ прещено согласно ТР ТС 009/2011, Приложение 1 №338. Также запрещены диметила­ цетамид (Приложение 1 №774) и диметилформамид (Приложение 1 № 335).

Диметилизосорбид (0|те1:Ьу1 1$ОБОгЫс1е, ОШ, 1ЫС1: О/теГ^у/ 15озогЫс1е) - трансдермальный носитель для гидрофильных активных веществ. Безопасной считается концентрация до 10% в растворе, рекомендуемая концентрация 5%.

Этоксидигликоль - диэтиленгликоль, моноэтиловый эфир, подвергшийся тщательной очистке, прозрачная жидкость. 01е1:Ьу1епе д1усо1 топое^Иу! е*Ьег (ОСМЕЕ), известен также какТгап$си1:о1® СС. Трансдермальный носитель для активных веществ. Этоксидигликоль может быть со-ПАВ для микроэмульсий и существенно повышать эффективность активных компонентов. Подобно всем энхансерам, в несколько раз усиливает восстанавливающее, подтягивающее, регулирующее и увлажняющее действие косметических продуктов за счет усиления эффективности активных компонентов. Обладает мощным увлажняющим действием, умягчитель, совместим практически со всеми существующими типами рецептур и чаще всего используется в составе косметических средств в качестве растворителя различных активных компонентов. Как растворитель используется в составе ухаживающих средств для кожи лица и тела. В роли растворителя без запаха используется при приготовлении парфюмерии. В средствах, предназначенных для ухода за волосами и кожей головы, позволяет обеспечить максимально однородное и долговечное окрашивание, эффективно решая проблему секущихся кончиков. 1МС1: Е{ЬохусИд1усо1.

299

https://t.me/medicina_free

Лаурокапрам (1-с1ос1есу1а2асус1о11ер1ап-2-опе) - Азон - одна из первых молекул, которые специально разрабатывались в качестве энхансера. Азон высоколипофилен, хорошо растворяется в большинстве органических растворителей. Бесцветен, не имеет запаха, не токсичен и может применяться в чистом виде на коже человека без какого-либо раздражения. Повышает трансдермальную абсорбцию широкого спек­ тра активных веществ. Механизм его действия, вероятнее всего, связан с повышением проницаемости через взаимодействие с липидными доменами рогового слоя. Струк­ тура его молекулы "зоар зрооп" (суповая ложка), имеет четко выраженные две части - гидрофобную цепь и полярную циклическую головку. При внедрении в билипидный слой разделяет липидные слои. Такое разрушающее действие облегчает диффузию, но и нарушает нормальную структуру эпидермиса. Показана эффективность как эн­ хансера в концентрации 1 %. Используется в составе косметических средств, особенно в средствах для роста волос.

Действие такие энхансеров, как азон, спирты, жирные кислоты, терпены, гликоли, также как и ЭМ50, основано на эффекте разжижения, или разупорядочивания липидных структур рогового слоя. Эти вещества проникают в межклеточные липидные пласты и смешиваются с ними. Накапливаясь внутри липидных областей, эти энхансеры образуют проницаемые поры или микрополости внутри липидных слоев, повышая свободный объем. Это и приводит к повышению коэффициента диффузии активных компонентов косметики.

Жирные кислоты также используются в составе косметических средств для повышения диффузии липофильных и гидрофильных соединений. Поскольку жирные кислоты с длинными насыщенными цепочками присутствуют в роговом слое, то они практически не оказывают какого-либо побочного действия на кожу. Сравнение действия жирных кислот с углеводородными хвостами разной длины (додекановая кислота С12, стеариновая кислота С18 и олеиновая кислота С18 с ненасыщенной связью), показало четкую зависимость длины ацильной цепи и жирнокислотного состава, и условий гидратации эпидермиса на степень проникновения. При высоком уровне гидратации все эти жирные кислоты увеличивали диффузию иных активных соединений, и только олеиновая кислота увеличивала проницаемость бислоя в условиях низкой гидратации.

Сложные эфиры жирных кислот, такие как этилацетат, метилацетат, бутилацетат,

Олеиновая кислота и терпены в высоких концентрациях также накапливаются внутри липидных зон, образуя более проницаемые участки (поры).

Спирты с короткой цепью, например, этанол являются прекрасными растворителем липидов и способствуют солюбилизации кератина. Широко используются для усиления доставки активных веществ в кожу.

Применение мочевины как энхансера основано на ее умеренном кератолитическом действии и связывании воды в роговом слое.

300

https://t.me/medicina_free

Глава 24. Системы доставки активных веществ в кожу

ПАВ. Сурфактанты используются в эмульсионных составах в качестве основных компонентов - эмульгаторов. При попадании на поверхность эпидермиса они также проявляют свои эмульгирующие свойства. В зависимости от своей химической природы (анионные, катионные, неионогенные) ПАВы в различной степени могут растворять липиды поверхностного слоя эпидермиса и разрушать его целостность, вызывая усиление диффузии. Считается, что ПАВ приводят к набуханию рогового слоя, повышают текучесть межклеточной липидной массы, взаимодействуют с белками рогового слоя.

Полисахариды, такие как хитозан, могут взаимодействовать с отрицательными зарядами эпидермальных структур, усиливая трансдермальную диффузию. Некоторые производные хитозана Ы-аргинина были признаны более эффективными, чем азон или масло эвкалипта.

Комбинирование различных энхансеров приводит к синергическому эффекту в отношении транспорта активных веществ в кожу и через кожу, которое наблюдаются, в частности, при совместном применении азона и пропиленгликоля, азона и транскутола, олеиновой кислоты и пропиленгликоля. Учитывая побочные действия синтетических энхансеров и большой интерес к натуральной косметике, в последнее время ведется активный поиск природных веществ, обладающих свойствами усилителей диффузии. К таким ингредиентам относят ментол, камфору, папаин, абрикосовое масло, масло жожоба, глицерризин, хитозан.

Системы-переносчики

Группа систем-переносчиков активных веществ, применяемых для топических средств, включает в себя:

-везикулярные системы (липосомы и другие -сомы);

-микрокапсулы;

-наночастицы;

-пористые полимерные системы;

-циклодекстрины.

Все они призваны увеличивать стабильность и биодоступность активных компонентов при одновременном увеличении глубины проникновения в эпидермис. Особенно широко развивается это направление в части дизайна носителей в наноразмерах.

Липосомы Традиционные и наиболее широко известные системы для доставки активных

компонентов вглубь кожи. Липосомы бывают однослойными и многослойными. Однослойные представляют собой микрокапсулы с оболочкой из липидных бислоев различного состава и водной фазой внутри. Если оболочек несколько, липосомы называют многослойными или мультиламеллярными. Гидрофильные компоненты располагаются внутри такой везикулы, а липофильные могут размещаться между бислоями. Липидный состав бислоя во многом определяет свойства липосом,

301

https://t.me/medicina_free

например, его жесткость или текучесть. Так, ненасыщенный фосфатидилхолин из природных источников определяет более высокую проницаемость и меньшую стабильность. А фосфолипиды с более длинными ацильными цепями образуют более жесткий и непроницаемый бислой. Важную роль играет заряд поверхности липосом, который определяется зарядом полярной группы липидов, формирующих бислой. Размеры липосом находятся в пределах от 30 нм до нескольких микрометров.

Преимущества липосом:

•увеличивают эффективность активных веществ;

•увеличивают стабильность против неинкапсулированных веществ;

•не токсичны, эластичны, биосовместимы, неиммуногенны, биоразлагаемы;

•снижают токсичность инкапсулированных веществ;

•снижают чувствительность тканей к транспортируемым веществам.

Недостатки липосом:

•низкая растворимость;

•короткий период жизни;

•некоторые фосфолипиды подвержены окислительному распаду;

• риск утечки или слияния с липидами бислоя активного вещества;

• высокая стоимость.

Если липосомы способны к деформации, их обычно называют трансферосомами. Возможность создания таких гибких структур увеличила их применимость для транс­ дермальной диффузии, поскольку такие гибкие структуры имеют больше возможно­ стей к проникновению вглубь рогового слоя, накапливаясь в лакунах эпидермиса.

При введении спиртов в липидный бислой липосом получают этосомы, еще более мягкие и гибкие структуры, что позволяет им проникать еще глубже в эпидермис.

Ниосомы производят из липидов, таких как холестерин, и неионных сурфактантов, которые являются биодеградируемыми и малотоксичными материалами. Учитывая липофильность оболочки липосом, можно предположить, что они попадают внутрь кожи через канал корня волоса, поскольку в этой зоне выходит секрет сальных желез.

Интересна достаточно новая форма липосом - фитосомы. Это липосомы, мембрана которых сформирована из комплекса фосфолипидов с активными веществами, такими как катехин, кверцетин, эсцин и глицирризиновая кислота.

Еще одна разновидность липосом - мариносомы, сформированные из природных липидов, полученных из морских организмов. Они содержат фосфолипиды с высокой степенью ненасыщенности,такие как докозагексаеновую кислоту.Такие фосфолипиды не присутствуют в эпидермисе человека в норме, но очень важны в случае ряда дерматологических заболеваний и нарушений метаболизма.

В последние годы эффективность применения различных «сом» для глубокой интра- и трансдермальной доставки все больше подвергается сомнению, хотя пока­ зана их польза для усиления поверхностного действия активных инкапсулированных веществ и для доставки через канал корня волоса в область сальных желез. Для уве­ личения эффективности разрабатываются ультрадеформируемые липосомы.

302

https://t.me/medicina_free

ности кожи, улучшая характеристики активного ингредиента, так и способствовать проникновению активных форм в кожу на определенную глубину. Циклодекстрины нетоксичны для человеческого организма. В Германии, США и Японии (5-СР разрешен в качестве пищевой добавки (Е459).

Циклодекстрины дают новые возможности в создании косметических средств. Появилась «косметика на текстильной подложке». Разработаны физические и химиче­ ские методы фиксации циклодекстринов на текстильных материалах в зависимости от поставленной задачи. Область практического применения здесь очень интересна: одежда с циклодекстринами на поверхности ткани препятствует появлению непри­ ятных запахов при потении, за счет сорбции продуктов микробиологического раз­ ложения пота; с другой стороны, молекулы циклодекстрина становятся носителями парфюмерных композиций и обеспечивают дезодорирующий эффект.

Комплексы с циклодекстринами обеспечивают долговременную устойчивость нестабильных биологически активных молекул - ретинола, токоферола, линолевой кислоты. Активное вещество освобождается только при контакте с кожей человека, чем обеспечивается необходимая эффективность средств интенсивного действия. Одна из последних интересных наработок - создание комплекса циклодекстрин с 7-дегидроксихолестеролом, предшественником витамина 03.

Пористые полимерные системы

Микроспонжи (микрогубки) - пористые полимерные микросферы, в каждой из которых существует бесчисленное количество связанных друг с другом пустот. Диаметр сфер варьирует от 5 до 300 мкм. Снаружи сферы микрогубок покрыты полимерной мембраной,удерживающей вместе твердые частицы, составляющиеядро. Используют их, в основном, для транспортировки липофильных веществ, которые высвобождаются через поры во внешней мембране, причем они могут переносить до 50-60% собственного веса. Микрогубка диаметром около 25 мкм содержит около 250 тысяч пор. Их используют для обогащения поверхности кожи меланином, адсорбции кожного сала и эффективного обеспечения защиты отУФ-лучей, особенно в косметике класса люкс. Применяют микрогубки и для маскировки неприятного запаха, в противоперхотных препаратах, для пролонгированного увлажнения и создания пролонгированного осветляющего эффекта (койевая кислота). Особыми достоинствами микрогубок является стабильность в широком диапазоне рН (1-11) и температурном диапазоне до 130°С, пролонгированное высвобождение вещества, контролируемое время высвобождения, улучшенная переносимость кожей и биологическая инертность.

Ро1уТгар™. Еще одна полимерная система-переносчик, применяемая в косметике. Это пудра из кросс-сшитого полимера метакрилата, способная сорбировать липофильные и гидрофильные жидкости, набирая вес в 4 раза больше собственного

иоставаясь в форме пудры. Система может сорбировать жидкие дисперсии, эмульсии

идостаточно долго сохранять такое состояние. В косметических средствах успешно

применяется для сорбции кожного сала.

304

https://t.me/medicina_free

Глава 24. Системы доставки активных веществ в кожу

Дендримеры. Полимерные макромолекулы наноразмера с симметричной древо­ образной структурой. Все ветви дендримера имеют общую центральную группу, от которой отходят ветвления, далее ветвление идет подобно веткам дерева, формируя «крону», так что в конце концов образуются достаточно однородные шарообразные структуры. Одним из первых материалов, который до сих пор используется в про­ изводстве дендримеров, является поли(амидоамин). Дендримеры способны обра­ зовывать комплексы с другими молекулами, и стабильность таких комплексов кон­ тролируется параметрами внешней среды. Благодаря соприкасающимся «ветвям», в молекуле образуются внутренние полости, в которых могут помещаться различные небольшие молекулы, химически не связанные с дендримером, например, биологи­ чески активные вещества. Дендримеры являются хорошей альтернативой для транс­

дермальной доставки активных компонентов.

Наночастицы

Наночастицы, используемые для доставки компонентов в эпидермис, имеют размер менее чем 100 нм и могут быть растворимыми, и нерастворимыми. Они могут быть изготовлены из различных биодеградируемых материалов многими способами, могут включать на своей поверхности антитела, загружать гидрофильные и липофильные вещества. Среди этой группы носителей интересны работы с наночастицами серебра и золота.

Липидные наночастицы делятся на твердые (5ЫЧ), наноструктурированные липидные носители, липидные конъюгаты следственными средствами и коллоидные системы. Каждая из них находится в разной степени изученности применительно к целям фармацевтики или косметики.

Структурная конфигурация 51.№систем-носителей существенно варьируется в зависимости от используемых липидов и методов производства. На сегодняшний день для включения активных ингредиентов используются следующие три модели:

-гомогенная матричная модель: активный ингредиент присутствует в липидной матрице в виде молекулярной дисперсной системы или в форме кластеров. Такая форма обычно возникает при использовании метода холодной гомогенизации. Приводят к замедленному высвобождению активного компонента;

-обогащенная активным веществом оболочка: в ходе горячей гомогенизации раз­ деление фаз возникает во время остывания капель расплавленных липидов, содер­ жащих растворенные активные компоненты; во время этого процесса липид сначала выкристаллизовывается, а затем формирует твердое ядро. Далее вокруг такого ядра происходит кристаллизация наружной фазы с обогащенной активным веществом ли­ пидной фазой. Для таких систем характерно высвобождение «в виде выброса»;

-обогащенное лекарственным веществом ядро: если липидная фаза насыщена выбранным активным ингредиентом, то остывание эмульсии приводит к чрезмер­ ному насыщению системы и, таким образом, к выпадению в виде осадков активного ингредиента. Липидная оболочка с отчетливо низкой концентрацией активного ин­ гредиента после этого выкристаллизовывается вокруг сформировавшегося ядра ак­ тивного вещества. Это приводит к замедленному высвобождению.

305

https://t.me/medicina_free

51_[\1-системы могут легко включаться в эмульсии, идеальны для высокой загрузки амфифильными, маслорастворимыми активными ингредиентами, такими как токоферол и ретинол, и обеспечивают целевое высвобождение активных ингредиентов. 51_[М-системы обладают выраженным окклюзивным эффектом, что наблюдается даже у незаряженных частиц. Это перспективная система переноса и доставки находится в стадии активной разработки.

Полимерные наночастицы получают из биосовместимых и биоразлагаемых полимеров с размерами в диапазоне между 10-1000 нм с растворенными активными веществами. Полимерные наночастицы корректируют активность вводимых веществ, изменяя скорость их высвобождения в эпидермисе.

Еще один новый класс носителей в области наноразмеров - углеродные нано­ трубки и фуллерены. Углеродные нанотрубки представляют собой стабильные угле­ родные наночастицы с потенциальными антиоксидантными и цитопротекторными возможностями и имеют очень малые средние размеры, менее 100 нм. Но их большой внутренний свободный объем позволяет загрузить много небольших молекул. Фулле­ рены - частицы сферической формы и большим полым внутренним пространством, способны переносить большие объемы активных молекул. Они очень стабильны и жароустойчивы, и признаны перспективными системами доставки.

Наноматериал - нерастворимый или биоустойчивый и специально произ­ веденный материал с не менее чем одним наружным размером либо внутрен­ ней структурой в пределах от 1 до 100 нм (в соответствии с ТР ТС 009/2011 «О безопасности парфюмерно-косметической продукции»).

Доказательства эффективности систем переноса

Экспериментальные доказательства. Обычно в презентациях, посвященных активным компонентам косметических средств, показаны их эффекты, полученные или на культуре клеток (меланоциты, фибробласты и т. д.), или на дермальных элементах (коллагеновые или эластические волокна). При описании эффективности разработчики чаще всего ограничиваются демонстрацией действия своих инноваций /п уЫо,т.е. при испытании на коже добровольцев. Практически никогда не приводятся количественные данные по трансдермальной либо внутридермальной диффузии таких активов.

Для проведения исследований /л V^^^о существует распространенный и несложный метод оценки с использованием, так называемых камер Франца (Ргапг сШизюп се11з). Этот метод позволяет получить оценку коэффициента диффузии. В исследовании может использоваться либо полнослойный препарат кожи (человека, свиньи, крысы), либо препарат эпидермиса кожи. Разработаны синтетические аналоги эпидермиса, например 5*гаМУ1 МетЬгапе. Отсутствие такой доказательной базы вызывает сомнения относительно возможности доставки активных веществ, в том числе различных пептидов, к клеткам-мишеням. Но, с другой стороны, отсутствуют основания для дискуссии причислять такую активную косметику к лекарственным средствам.

306

https://t.me/medicina_free

Глава 24. Системы доставки активных веществ в кожу

Математическое моделирование. В последнее время при рассмотрении меха­ низмов трансдермальной доставки все больше используются методы математиче­ ского моделирования, позволяющие описать возможные параметры этого сложного процесса. Принято считать, что проникновение молекул в кожу является многофак­ торным явлением, в зависимости от различных видов физических, химических и био­ логических взаимодействий. Большая часть этих взаимодействий носит нелинейный характер, что делает математическое моделирование трансдермальной диффузии очень сложным. Поскольку основное препятствие для диффузии лежит в области не­ жизнеспособного рогового слоя, для описания эпидермального переноса был принят первый закон Фика. Согласно этому закону, диффузия рассматривается как массоперенос отдельных растворенных веществ в результате случайного молекулярного дви­ жения. Скорость такого переноса выражается уравнением:

ЭС/а = К х О х С 0/И

-где С0 - концентрация нанесенного вещества, К - коэффициент распределения,

О- коэффициент диффузии, и И - толщина мембраны (эпидермального слоя). Однако, когда реально рассматривается большое разнообразие гидрофильных молекул и неоднородная структура эпидермиса, появляется как минимум две параллельные

модели диффузии - полярная и неполярная. Эти модели рассматривают процесс переноса через два слоя, липофильный роговой слой и гидрофильный жизнеспособный слой.

Конечно же, не существует косметической технологии с одними плюсами и без по­ бочных эффектов, и каждая из описанных выше систем имеет множество ограничений в практическом применении. Поскольку с возможностями направленной доставки активных веществ связывают эффективность современных косметических средств, это направление, несомненно, будет развиваться. Особенно важна контролируемая доставка и высвобождение различных ингредиентов в случае возникновения кожных проблем, требующих постепенного и долговременного регулируемого воздействия.

307

https://t.me/medicina_free