37. Врожденный нефротический синдром: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, исходы.

Врожденный нефротический синдром - состояние, характеризующееся выраженной протеинурией, гипоальбуминемией и отеками, наблюдающиеся в течение первых трех месяцев после рождения. Чаще всего наблюдается врожденный нефротический синдром финского типа — аутосомно-рецессивное заболевание, наиболее распространенное среди потомков выходцев из Скандинавии (частота 1:8000). В его основе лежит мутация расположенного на хромосоме 19 гена NPHS1, который кодирует белок нефрин (важнейший компонент фильтрационных щелей между ножками подоцитов). Считается, что нефрин определяет нормальную функцию фильтрационного барьера в почечных клубочках. Гистологически синдром характеризуется в основном расширением проксимальных канальцев, пролиферацией клеток мезангия и склерозом клубочков.

У грудных детей обнаруживаются массивная протеинурия (которую можно определить и внутриутробно по повышению уровня а-фетопротеина) и отеки. Плацента увеличена. Больные часто рождаются недоношенными с респираторным дистрессом и расхождением швов черепа. Отеки сохраняются, часто возникают инфекционные заболевания, и к 5-летнему возрасту больные обычно погибают от почечной недостаточности. Кортикостероиды и иммуносупрессивные средства неэффективны.

Уменьшить протеинурию и улучшить состояние больных можно с помощью ингибиторов АПФ, индометацина и односторонней нефрэктомии. Однако в этих случаях чаще выполняют двустороннюю нефрэктомию с последующим постоянным диализом и активными диетическими мерами. В конце концов требуется трансплантация почки. В семьях, где имелись или имеются больные с врожденным нефротическим синдромом финского типа, для пренатальной диагностики определяют уровень а-фетопротеина в амниотической жидкости. Диагноз можно подтвердить данными анализа ДНК.

Другие причины врожденного нефротического синдрома включают врожденные инфекции, такие как сифилис, токсоплазмоз, краснуха и ЦМВ-инфекция, а также ВИЧ и вирус гепатита В. Поражение почек в этих случаях выражено слабее, чем при врожденном нефротическом синдроме финского типа, и излечение основного заболевания смягчает или устраняет почечную патологию.

У небольшого числа больных с врожденным нефротическим синдромом наблюдается диффузный мезангиальный склероз с прогрессирующим склерозом мезангия клубочков и быстрым ухудшением функции почек. Терминальная стадия почечной недостаточности развивается за несколько месяцев или лет. Диффузный мезангиальный склероз может быть как отдельным заболеванием, так и проявлением синдрома Дени-Дрэша (сочетание нефробластомы с мужским псевдогермафродитизмом). В основе этого синдрома лежит мутация гена опухоли Вильмса (WT1) на хромосоме 11.

Ведение детей с ВНС. В отличие от детей более старшего возраста с НС, использование стероидов и других иммуносупрессивных препаратов не рекомендуется. Основная цель в лечении заключается в контроле отечного синдрома, азотемии, предупреждении и лечении осложнений, таких как инфекция и тромбозы. В большинстве случаев трансплантация почки является единственным лечением.

Лечение:

• 20% раствор альбумина вместе с внутривенным введением фуросемида(0,5-1 мг/кг). Данная терапия корректирует гипоальбинурию и отечный синдром

• Ингибиторы АПФ и индометацин. С антипротеинурической целью.

• Высококалорийное питание (130 ккал/кг сут) с высоким содержанием белка (3-4 г/кг/сут). Нутритивная поддержка

• Диализ и трансплантация почки

38. Тубулопатии с ведущим синдромом полиурии ( почечная глюкозурия, почечный несахарный диабет, почечный солевой диабет): этиология, патогенез, клиника, диагностика, диагностика, лечение, исходы и осложнения.

ТП — группа заболеваний с нарушением мембранного транспорта различных веществ в почечных канальцах. Различают первичные ТП, при которых транспорт тех или иных веществ нарушен преимущественно в мембранах почечных канальцев, и вторичные ТП, когда канальцевые поражения — составная часть либо общего дефекта обмена веществ в организме, либо болезней клубочков и других частей почки, распространившихся на канальцы. Первичные ТП, как правило, — основной диагноз (редко конкурирующий, сопутствующий), вторичные — осложнение основного заболевания.

Основными проявлениями тубулопатий являются расстройства водно-электролитного обмена (обезвоживание, дефицит в организме электролитов) и кислотно-основного состояния (КОС), поражения интерстициальной ткани почек (интерстициальный нефрит — ИН) с последующими нарушениями клубочкового аппарата, в совокупности приводящими к хронической почечной недостаточности (ХПН), уролитиазу. Почечная глюкозурия (почечный глюкодиабет). Связана с наследственным дефектом ферментных систем проксимальных канальцев, обеспечивающих реабсорбцию глюкозы. Частота болезни 2-3 на 10 ООО детей, наследование по аутосомно-доминантному, реже аутосомно-рецессивному типу, ген картирован на 6-й хромосоме (6р21). В отличие от сахарного диабета почечная глюкозурия характеризуется следующими особенностями:

1)повышенная экскреция глюкозы (от 2-5 до 100 г в сутки) наблюдается при нормальном содержании сахара в крови;

2) степень глюкозурии не зависит от поступления глюкозы с пищей, одинакова днем и ночью;

3) сахарная кривая после нагрузки глюкозой не выявляет отклонения от нормы.

Экскреция моносахаров с суточной мочой у здоровых детей составляет 150-200 мг.

Клинические проявления патологии бывают лишь при тяжелых гипогликемиях: мышечная слабость, чувство голода, полиурия, иногда задержка физического развития, а при длительном голодании — ацетонурия, гипокалиемия. Для диагностики заболевания важно идентифицировать выводимый сахар как глюкозу. Почечная глюкозурия может сочетаться с синдромом мальабсорбции, обусловленным непереносимостью лактозы.

Дифференциальную диагностику заболевания проводят между сахарным диабетом, фруктозурией, пентозурией, канальцевым некрозом почек, вариантами глюкозоаминофосфатного диабета.

Специального лечения заболевание, как правило, не требует, но важно рационально построить диету, не допуская как избытка, так и недостатка углеводов, предупреждая гипогликемию.

Прогноз – благоприятный.

Почечный несахарный диабет (ПНД) — рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой заболевание (ген картирован — Xq28) с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретическому гормону (АДГ, вазопрессин) и выделением большого количества мочи с низкой относительной плотностью (ОПМ, старое название — удельный вес мочи), с полиурией, гипостенурией. АДГ увеличивает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках посредством повышения в них синтеза циклического 3,5-АМФ. При I типе ПНД в ответ на введение экзогенного АДГ не только не происходит увеличения ОПМ, сокращения диуреза, но и не увеличивается секреция с мочой 3,5-АМФ, тогда как при II типе — увеличение экскреции с мочой 3,5-АМФ происходит, а изменений ОПМ нет. Болеют преимущественно мальчики, хотя у их матерей и находят сниженную чувствительность к экзогенному АДГ, то есть у женщин понижена экспрессивность гена. Вторичный ПНД может быть осложнением ХГН, ХПН, ИН разного генеза.

Наследственный ПНД, как правило, проявляется с рождения или в первое полугодие жизни: полиурия, полидипсия, повторяющиеся периоды гипернатриемического обезвоживания, рвоты, снижение тургора кожи, запоры, гипотрофия, задержка роста. Может быть и задержка психомоторного развития. При тяжелом обезвоживании могут развиться гипертермия («солевая лихорадка»), судороги. Последствием этого состояния может быть синдром Фара — обызвествление сосудистых сплетений боковых желудочков мозга, которые диагностируют при компьютерной томографии.

Диагноз основан на данных родословной (болеют мужчины по материнской линии), анамнеза, клиники и характерных лабораторных данных (ОПМ очень низкая — 1,001-1,003). Типично отсутствие изменения ОПМ после внутривенного введения вазопрессина (0,01 ЕД/кг) в середине 2-часовой нагрузки 5% раствором глюкозы (275 мл/м2 в час) внутривенно.

Дифференциальный диагноз основан на том, что при гипофизарном и других видах несахарного диабета, почечном солевом диабете, канальцевом ацидозе, нефронофтизе Фанкони чувствительность канальцев к АДГ сохраняется.

Лечение включает ограничение в диете поваренной соли до 30-35 мг на1 кг массы тела в сутки (Na — 2-2,5 ммоль/кг в сутки) и увеличение количества жидкости (до 6-10 л/м2 поверхности тела в сутки). Положительный эффект может оказать прием гипотиазида (2 мг/кг в сутки) и амилорида (0,3 мг/кг в сутки), индометацина (3 мг/кг в сутки с частотой 2 дня приема,2 дня перерыв). При таком лечении необходимо контролировать уровень калия в крови.

Почечный солевой диабет (псевдогипоальдостеронизм, рецепторный

гипоальдостеронизм, синдром потери соли). Характеризуется низкой реабсорбцией натрия почечными канальцами вследствие низкой их чувствительности к альдостерону. Наследуют заболевание по аутосомно-рецессивному типу. Клинические проявления отмечаются с первых дней жизни: полиурия, полидипсия, отсутствие аппетита, адинамия, ацидоз, гиперкалиемия, артериальная гипотензия. В дальнейшем у детей отмечаются недостаточное увеличение массы тела, задержка роста и психического развития, оссификации костей скелета. Диурез всегда достаточный, выделение с мочой натрия и альдостерона повышено, кетостероидов и оксикортикоидов — нормальное, а после нагрузки АКТГ повышается, что исключает гипоплазию надпочечников. В крови всегда обнаруживают гипонатриемию (ниже 130 ммоль/л) и гиперкалиемию. В моче уровень альдостерона резко повышен. Дифференциальную диагностику необходимо проводить с первичными формами гипоальдостеронизма.

Лечение направлено на предупреждение тяжелых степеней гипонатриемии: назначают в день по 5 г поваренной соли. С ростом потребность ребенка в дополнительном введении поваренной соли уменьшается. Суточную нагрузку натрием можно рассчитывать (в миллимолях) по формуле:

х = (140 - п) х У3массы тела больного (в кг),

где п — содержание натрия в сыворотке крови больного в ммоль/л.

39. Тубулопатии с рахитоподобным синдромом (витамин Д-зависимый рахит, фосфат-диабет, синдром де Тони-Дебре-Фанкони, почечный тубулярный ацидоз): этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, исходы и осложнения.

Витамин D-зависимый рахит - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное нарушением образования биологически активной формы витамина D (кальцитриола) в результате мутаций гена.

Клиника. Манифестация отмечается со второго полугодия жизни и характеризуется мышечной гипотонией, рахитическими деформациями скелета, прогрессирующей задержкой физического развития, в ряде случаев судорожным синдромом на фоне выраженной гипокальциемии. Биохимическими и гормональными маркерами заболевания являются снижение уровня кальция, гипофосфатемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, паратиреоидного гормона и низкие или неопределяемые концентрации в крови 1,25(OH)2D при нормальных показателях 25(OH)D.

Лечение: вит.Д 10 000-15 000 МЕ наальная доза и до 60 000-80 000 МЕ, кальция глюконат 1,5-2 г/сут, препараты фосфора, цитратная смесь

Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) – заболевание, связанное с дефектом реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, проявляющееся у детей фосфатурией, гипофосфатемией и выраженными рахитическими изменениями, резистентными к обычным дозам витамина D.

Описано несколько наследственных форм болезни, протекающих с изолированным нарушением проксимальной реабсорбции фосфатов в почках: гипофосфатемический рахит, X-сцепленный доминантный, г.р. аутосомно-доминантный, г.р.аутосомно-рецессивный ; o наследственный г.р. с гиперкальциурией (мутация в гене -> нарушение ферментных систем).

Клиника. Заболевание манифестирует в возрасте 9-13 месяцев. Клиническая картина проявляется отставанием в росте, разнообразными симптомами рахита (наиболее ранний симптом – прогрессирующее, несмотря на проведение профилактики рахита обычными дозами витамина D, искривление нижних конечностей). Зубы появляются с опозданием, типичны дефекты эмали и множественный кариес.

Характерны: Низкий/крайне низкий рост; Рахитоподобные изменения скелета, включая выраженную деформацию (варусная/вальгусная) нижних конечностей

Лаб. диагностика: гипофосфатемия (менее 0,8 ммоль/л), фосфатурия. Кальций сыворотки и 25(OH)D3 в норме, уровень 1,25(OH)2D3 низкий или нормальный, уровень паратгормона нормальный или незначительно повышен. Отсутствует метаболический ацидоз. Повышена активность щелочной фосфатазы. Почечные функции остаются сохранными.

Инстр. диаг.: Рентгенографию кистей, определение костного возраста; Денситометрия; Рентгенографию трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов; в ходе лечения 1,25-дигидрокси-витамином D3 обязательно рекомендован динамический контроль УЗИ почек в связи с возможностью развития нефрокальциноза

Лечение: Оптимальные дозы фосфатов не определены. Обычно рекомендуется пероральный прием фосфата в дозе 30-40 мг/кг в день по элементарному фосфору в 4-5 приемов 1,25-дигидрокси-витамин D3 применяется в ежедневной дозе 0,02-0,05 мкг/кг/сут (20-50 нг/кг/сут) в 2-3 приема

Прогноз: При раннем установлении диагноза гипофосфатемического рахита, терапия фосфатом и 1,25-дигидрокси-витамином D3 способствует излечению рахитоподобных деформаций, структура костной ткани полностью не восстанавливается.

Синдром Фанкони (де Тони-Дебре) – заболевание, обусловленное генерализованной дисфункцией проксимальных канальцев, приводящей к нарушению реабсорбции аминокислот, глюкозы, калия, натрия, воды, фосфатов, бикарбонатов, мочевой кислоты.

Различают две формы заболевания: первичный идиопатический синдром Фанкони, в большинстве случаев носящий спорадический характер; вторичный синдром Фанкони, обусловленный генетическими болезнями (цистиноз, галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, тирозинемия (тип I), гликогеноз (тип I), токсическим действием лекарств (гентамицин, тетрациклин, антиретровирусные препараты), солей тяжелых металлов, либо развивающийся вследствие первичного амилоидоза и др. Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз, редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением кристаллов цистина внутри лизосом и сопровождается прогрессирующим поражением интерстициальной ткани почек с исходом в хроническую почечную недостаточность.

Клиника. Симптомы синдрома Фанкони: полиурия, дегидратация, мышечная слабость, отсутствие аппетита, плохая прибавка в весе, задержка роста, рахитоподобные изменения скелета, отставание в умственном развитии. Наиболее частой причиной синдрома Фанкони у детей является цистиноз. Инфантильная форма нефропатического цистиноза манифестирует с синдрома Фанкони в возрасте 6-12 месяцев с быстрой прогрессией до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (к 8-12 годам)

Характерны: Низкий/крайне низкий рост, вес; Рахитоподобные изменения скелета; Мышечная гипотония; Полиурия.

Лаб. диагностика: Метаболический ацидоз (проксимальный РТА со снижением уровня стандартных бикарбонатов ниже 18 ммоль/л); Генерализованная аминоацидурия; Протеинурия (небольшая или умеренная); Глюкозурия; Фосфатурия; Гипофосфатемия; Гипокалиемия, гипонатриемия; Гипоурикемия; Полиурия; Рахит

Инстр. диаг.: УЗИ почек, мочевого пузыря; Рентгенография кистей, определение костного возраста; Денситометрия; Рентгенография трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов

Лечение: Рекомендована адекватная регидратация – прием воды должен соответствовать диурезу и корригируется при возрастании экстраренальных потерь жидкости. Бикарбонат натрия (раствор 4%: 1 мл – 0,5 ммоль) 10-15 ммоль/кг/сут (в тричетыре приема). Препараты калия 4-10 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема). Пероральный прием фосфата в дозе 30-40 мг/кг в день по элементарному фосфору в 4-5 приемов. В настоящее время применяется раствор неорганических фосфатов, конечный раствор содержит 7,44 мг элементарного фосфора в 1 мл. Назначение 1,25(OH)2D3 - 0,02-0,05 мкг/кг/сут (20-50 нг/кг/сут) в несколько приемов, с целью профилактики нефрокальциноза - динамический контроль экскреции кальция с мочой, содержания кальция, фосфора, активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови, УЗИ почек.

*Специфическая терапия нефропатического цистиноза препаратом, содержащим цистеамина битартрат (не зарегистрирован в Российской Федерации)

Прогноз: зависит от причины, обусловившей заболевание, тяжести почечных и экстраренальных проявлений. Идиопатический синдром Фанкони (де Тони-Дебре) может приводить к хронической почечной недостаточности в подростковом или в зрелом возрасте. Нефропатический цистиноз ведет к хронической почечной недостаточности, нарушениям зрения, гипотиреозу, прогрессирующим неврологическим расстройствам, миопатии. Раннее назначение специфической терапии цистиноза позволяет отсрочить наступление хронической почечной недостаточности и улучшить физическое развитие.

Почечный тубулярный ацидоз — одно из рахитоподобных заболеваний (первичных тубулопатий), характеризующееся постоянным метаболическим ацидозом, низким уровнем бикарбонатов и увеличенной концентрацией хлора в сыворотке крови.

Есть 2 типа этого состояния:

• Тип I — дистальный почечный тубулярный ацидоз — синдром Баттлера-Олбрайта.

Тип наследования: Аутосомно-рецессивный с тугоухостью и без, аутосомно-доминантный или спорадические случаи.

Патогенез — нарушения экскреции водородных ионов в дистальном отделе нефрона

Заболевание манифестирует в возрасте от шести месяцев до двух лет. Типичные проявления - отставание в росте и выраженные рахитоподобные изменения скелета. Гипокалиемия - одна из основных причин полиурии, внезапных кризов дегидратации, сердечных аритмий, вялых параличей и сонливости.

Характерны: Низкий/крайне низкий рост, вес; Рахитоподобные изменения скелета; Мышечная гипотония; Полиурия

Лаб. диагностика: Метаболический ацидоз: стандартный бикарбонат (HCO3 - ) в плазме < 15 ммоль/л; рН мочи > 6,0 (реакция мочи всегда щелочная); Экскреция аммония снижена; Экскреция цитрата снижена; Фракционная экскреция бикарбоната менее 3% (при HCO3 - в плазме > 20 ммоль/л)

Инстр. диаг.: Рекомендовано проведение УЗИ почек с целью выявления нефрокальциноза, уролитиаза (состав мочевых камней – фосфат кальция). С целью оценки выраженности рахитических изменений скелета рекомендовано проведение рентгенографии кистей, определение костного возраста, денситометрии, рентгенографии трубчатых костей голеней с захватом коленных суставов

Лечение: бикарбонат натрия (раствор 4%: 1 мл – 0,5 ммоль) и/или цитратной смеси (калия-натрия гидрогенцитрат - 1 таб/1 мерная ложка гранулированного порошка - 1,197 г лимонной кислоты, 0,967 калия гидрокарбоната, 0,835 г натрия цитрата, что соответствует 10,138 ммоль цитрата) - 5-8 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема) - у детей до 2 лет, 3-4 ммоль/кг/сут - у детей старше 2 лет, 1-3 ммоль/кг/сут - у детей старше 6 лет.

Прогноз: благоприятен, если лечение начато до появления нефрокальциноза. Нефрокальциноз медленно прогрессирует, приводя к почечной недостаточности.

• Тип II — проксимальный почечный тубулярный ацидоз

Тип наследования — спорадические случаи, чаще болеют мальчики.

Патогенез — нарушением реабсорбции бикарбонатов (НСО3-) в проксимальных канальцах.

Клиника. Наиболее часто заболевание манифестирует в возрасте 1–18 мес. Единственное клиническое проявление аутосомно-доминантного типа – отставание в росте. При аутосомно-рецессивном типе наряду с отставанием в росте присутствуют глазные аномалии (глаукома, катаракта), а также отставание в умственном развитии. Для транзиторного младенческого типа характерны: задержка роста, снижение аппетита, тошнота, рвота, приступы дегидратации и гипотонии.

Характерен низкий рост

Лаб. диагностика: Метаболический ацидоз; рН мочи < 5,5 (в условиях декомпенсированного ацидоза); Экскреция аммония – в норме; Экскреция цитрата – в норме; Фракционная экскреция бикарбоната более 15-20% (при HCO3 - в плазме > 20 ммоль/л)

Инстр. диаг.: Рекомендовано проведение УЗИ почек при постановке диагноза (в норме)

Лечение: Рекомендовано применение Бикарбоната натрия (раствор 4%: в 1 мл – 0,5 ммоль) или цитратная смесь (калия-натрия гидрогенцитрат - 1 таб/1 мерная ложка гранулированного порошка - 1,197 г лимонной кислоты, 0,967 калия гидрокарбоната, 0,835 г натрия цитрата, что соответствует 10,138 ммоль цитрата) 10-15 ммоль/кг/сут (в три-четыре приема)

Прогноз: Длительная подщелачивающая терапия эффективна