7.4. Взаимодействие эндотелия и гмк

Один из наиболее интересных и важных в клиническом отно­шении вопросов регенерации эндотелия - взаимодействие пролиферирующих эндотелиоцитов и ГМК. Нарушение этого взаимодействия при повреждении эндотелиального пласта лежит в основе одной из ведущих теорий патогенеза атеросклероза - гипо­тезы ответа на повреждение (84, 344, 359, 360), согласно которой избыточная пролиферация ГМК приводит к образованию миоинтимальных утолщений - предшественников атеросклеротических бляшек (294).

Оказалось, что уже через 1-4 дня после образования обширного дефекта монослоя эндотелия аорты в интиме появляются ГМК. Они мигрируют через поры во внутренней эластической мембра­не, а через 4-7 суток начинают пролиферировать (91). Последнее обусловлено исчезновением ингибирующего влияния со стороны гепариноподобных веществ, синтезируемых в обычных условиях эндотелием, и выделением ростовых факторов из поврежденных эндотелиоцитов (271). 7 дней - критическое время существования деэндотелизированной поверхности. Если к этому сроку субэндотелиальный слой не покрывается эндотелием, начинается образо­вание миоинтимальных утолщений (180). Причем непосредственно под эндотелием обнаруживаются ГМК звездчатой формы (37, 38). После восстановления монослоя эндотелия про­лиферация ГМК блокируется (407).

Интенсивность пролиферации ГМК пропорциональна глубине повреждения стенки сосуда (423). Миоинтимальное утолщение не формируется при поверхностных повреждениях интимы (186). Миоинтимальное утолщение достигает максимального развития перед полной реэндотелизацией (407). Эндотелизация его в обыч­ных условиях приводит к обратному развитию, что наиболее выра­жено через 0,5-3 мес после повреждения. Однако полного исчезновения миоинтимальных утолщений не происходит (23).

Установлено, что чем глубже повреждены структуры сосудистой стенки, тем интенсивнее идет формирование утолщения. Особенно благоприятствуют этому разрывы внутренней эластической мемб­раны (29, 39). Предложено с целью блокады образования миоинтимального утолщения при наложении сосудистого шва зону соустья с прилежащими участками промораживать до оледенения. В местах с повышенной гемодинамической нагрузкой, например, в области бифуркации брюшной аорты, миоинтимальное утолще­ние развивается быстрее, но при этом нарастает гетероморфизм вновь образованного эндотелиалыюго пласта, повышается пролиферативная активность ЭК, чаще встречаются дистрофические из­менения эндотелиоцитов и дефекты эндотелизации (33, 36, 39).

Люминальная поверхность сосуда может значительное время сохранять участки, лишенные эндогелиальной выстилки. Просвет сосуда в этих зонах ограничен так называемым псевдоэндотелием - модифицированными ГМК, изредка встречающимися моноци­тами, а также тромбоцитами, не имеющими признаков дегрануляции. В клинической практике это часто встречается при протезировании сосудов (416). По данным M.Reidy с соавт. (343), сосудистый эндотелий неспособен репарировать большие по пло­щади повреждения, хотя может пролиферировать. Это обусловлено ингибирующим влиянием ГМК, выстилающих просвет сосуда. Однако после криоповреждения, в условиях когда мигрирующий эндотелиальный пласт опережает регенерацию ГМК, продемонст­рирована возможность эндотелизации довольно значительных по протяженности дефектов в эндотелии (29, 35, 36).

ГМК, выстилающие просвет сосуда в области эндотелиального дефекта, имеют полигональную форму и также обычно ориентиро­ваны по току крови, однако их межмиоцитарные контакты откры­ты и не имеют плотных соединений (38, 112, 416) (рис.29 З,И). Покрытая ГМК деэндотелизированная область имеет повышен­ную проницаемость для красителя синего Эванса, и покрыта амор­фной атромбогенной субстанцией. Формирование непрерывной люминальной выстилки из миоцитов приводит к блокированию проникновения этого красителя, связывающегося с альбумином, в интиму сосуда (313). Проницаемость псевдоэндотелия для расти­тельной пероксидазы значительно выше, чем незрелого эндотелиального пласта (109, 388).

Доказано, что интимальные ГМК не только блокируют регене­рацию, но, в свою очередь, эндотелий, который покрывает ГМК, тормозит их пролиферацию и индуцирует образование дополни­тельной эластической мембраны (29).

ЭК могут мигрировать по поверхности ГМК, но лишь на незначительное расстояние. Степень развития щелевых и плотных соеди­нений в межэндотелиальных контактах в этом случае более слабая (167).

В ГМК, покрытых эндотелием, отмечается появление липидных капель. Накопление эфиров холестерина в областях деэндотелизации связано с увеличением синтеза холестерина и уменьшением его гидролиза (175). Интересно, что в условиях гиперходестеринемии пенистые клетки накапливаются в основном в зоне миоинтимальных утолщений, покрытых эндотелием, а не там, где ЭК еще отсутствуют (276). Данный феномен может быть обусловлен особыми свойствами пролиферирующего эндотелия. Кроме этого, в областях реэндотелизации в интиме увеличивается количество гликозаминогликанов по сравнению с деэндотелизированными областями (316, 351).

В последние годы получены новые данные о механизмах реге­нерации ГМК. Так, добавление щелочного ФРФ к артерии, повреж­денной баллонным катетером, повышает уровень репликации ГМК. Введение антител к щелочному ФРФ, напротив, снижает его и редуцирует величину миоинтимального утолщения. В момент начала миграции ГМК в интиму эти клетки характеризуются вы­сокой экспрессией информационной РНК для активатора тканево­го плазминогена, увеличенным содержанием тканевого активатора плазминогена и повышенным синтезом плазмина. Блокирование активности плазмина с помощью трансэкзамиковой кислоты при­водит in vivo к снижению числа интимальных клеток (345).

Оказалось, что пролиферация ГМК находится под двусторон­ним контролем со стороны медиаторов ЭК. Семейство позитивных медиаторов включает в себя щелочной ФРФ, фактор роста тромбо­цитов, эндотелии и матриксразрушающие ферменты. К числу не­гативных медиаторов относятся простагландины, выделяемая ЭК окись азота и гепариноподобные гликозаминогликаны. Металлопротеазы, разрушающие внеклеточный матрикс, вовлечены в ини­циирование пролиферации ГМК. В ответ на действие фактора роста тромбоцитов из сыворотки крови происходит активация протеинкиназы С. Эндотелин также стимулирует фосфоинозитидный обмен. Напротив, ингибирование протеинкиназы С может объяснять блокирующий пролиферацию ГМК эффект негативных медиаторов (вазодилятаторов) (300).