- •Ангиогенез
- •Глава 1 12
- •Глава 2 18
- •Глава 3 41
- •5.7. Резюме 70
- •Глава 6 72
- •6.7. Резюме 91
- •Глава 7 92
- •7.7. Резюме 102
- •Введение
- •Глава 1 методы изучения ангиогенеза
- •1.1 Метод прозрачной камеры
- •1.2. Васкуляризация роговицы
- •1.3. Васкуляризации хориоаллантоисной мембраны
- •1.4. Метод тканевых культур
- •1.5. Трансплантация органов и тканей
- •1.6. Наблюдение роста сосудов на различных объектах
- •Глава 2 ангиогенез и васкулогенез в пренатальном и постнатальном периодах онтогенеза
- •2.1. Вводные замечания
- •2.2. Ранние этапы образования и развития кровеносных сосудов в эмбриональном периоде
- •2.2.1. Механизмы васкуло- и ангиогенеза в эмбрионе
- •2.3. Гистогенез стенок сосудов
- •2.3.1. Механизмы формирования просвета сосудов
- •2.3.2. Изменения структурной организации компонентов сосудистых стенок в процессе эмбриогенеза
- •2.3.3. Процессы регрессии сосудов
- •2.3.4. Гистогенез стенки аорты человека (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и в.А.Колпакова)
- •2.3.5. Гистогенез эндотелия аорты крысы в постнатальном онтогенезе (раздел написан с участием о.А.Салапиной)
- •2.4. Механизмы формирования кровеносного русла некоторых органов в эмбриогенезе
- •2.4.1. Васкуляризация мозга
- •2.4.2. Васкуляризация сердца
- •2.4.3. Васкуляризация надпочечников
- •2.4.4. Формирование внутриорганного сосудистого русла в плаценте
- •2.4.5. Васкуляризация конечностей
- •2.4.6. Васкуляризация почек
- •2.4.7. Закономерности организации и формирования внутриорганного кровеносного русла большого сальника (раздел написан совместно с а.В.Кораблевым)
- •2.5. Резюме
- •Глава 3 развитие сосудистого эндотелия в филогенезе
- •3.1. Простейшие
- •3.2. Черви
- •3.3. Моллюски
- •3.4. Позвоночные
- •3.5. Резюме
- •Глава 4 морфологические механизмы роста новых сосудов
- •4.1. Последовательность явлений
- •4.1.1. Механизмы образования просвета нового сосуда
- •4.1.2. Механизмы образования сосудистых сетей
- •4.2. Строение и проницаемость новообразованных сосудов
- •4.2.1. Топический анализ субмикроскорической организации растущих сосудов
- •4.3. Резюме
- •Глава 5 регуляция ангиогенеза
- •5.1. Оценка ангиогенной активности
- •5.2. Индукторы ангиогенеза
- •5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза
- •5.2.1.1. Характеристика основных са пептидной природы
- •5.2.2. Ангиогенная активность различных клеток и тканей
- •5.2.2.1. Эндотелиоциты как источники са
- •5.2.3. Стимуляторы ангиогенеза в опухолях
- •5.2.4. Механизмы действия индукторов ангиогенеза
- •5.2.5. Ангиогенез и воспаление
- •5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза
- •5.2.6. Неспецифические ангиогенные факторы
- •5.3. Роль внеклеточного матрикса в ангиогенезе
- •5.3.1. Участие в регуляции ангиогенеза окружающих тканей
- •5.4. Влияние на ангиогенез механических факторов
- •5.4.1. Моделирование ангиогенеза при растяжении тканей (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и с.В.Филиппова)
- •5.5. Управление процессами ангиогенеза (раздел написан с участием о.Ю.Гуриной)
- •5.6. Ингибиторы ангиогенеза
- •5.6.1. Механизмы действия ингибиторов ангиогенеза
- •5.6.2. Ангиостатнческие стероиды - новый класс иа
- •5.7. Резюме
- •Глава 6 особенности ангиогенеза в различных условиях
- •6.1. Физиологический (циклический) ангиогенез
- •6.1.1. Закономерности ангиогенеза
- •6.2. Регенерационный ангиогенез
- •6.2.1. Развитие и рост сосудов при заживлении ран
- •6.2.2. Особенности ангиогенеза при заживлении кожных ран . В условиях воздействия жидкой среды и некоторых ферментов (раздел написан с участием т.В.Ершовой)
- •6.2.3. Регенерация кровеносных сосудов париетальной брюшины при инкапсуляции инородного тела
- •6.3. Коллатеральный ангиогенез
- •6.4. Реактивный (адаптационный) ангиогенез
- •6.4.1. Реактивный (рабочий) ангиогенез в скелетных мышцах (б.С.Шенкман и т.Л.Немировская)
- •6.5. Опухолевый ангиогенез
- •6.5.1. Методы изучения опухолевого ангиогенеза
- •6.5.2. Механизмы роста сосудов при опухолевом ангиогенезе
- •6.5.3. Морфология прорастающих в опухоль сосудов
- •6.5.4. Морфологические особенности сосудистого русла опухолей
- •6.5.5. Причины хаотичного роста сосудов в опухолях
- •6.6. Моделирование ангиогенеза in vitro
- •6.6.1. Значение экспериментов с моделированием ангиогенеза in vitro
- •6.7. Резюме
- •Глава 7 репаративный ангиогенез
- •7.1. Восстановление эндотелия
- •7.2. Интрамуральный ангиогенез (раздел написан с участием с.Л.Вялова)
- •7.3. Регенерация эндотелия in vitro
- •7.4. Взаимодействие эндотелия и гмк
- •7.5. Регенерация эндотелия в патологии
- •7.6. Регенерация гладких мышечных клеток (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и о.А.Бауман)
- •7.7. Резюме
- •Вместо заключения
- •Использованная литература
- •60Х90 1/16. Усл. Печ. Л. 12,5. Тираж 2500 экз.
- •101882, Москва, Петроверигский пер., 6/8
5.6.1. Механизмы действия ингибиторов ангиогенеза
Концепция о том, что изменения во внеклеточном матриксе (его метаболизме и структуре) играют центральную регулирующую роль в ангиогенезе, позволила сузить рамки поиска ИА. К примеру, ингибитор отложения гликозаминогликанов неэффективен в отношении блокирования ангиогенеза, а любое воздействие, ведущее к потере структурной интегрированности БМ (прежде всего образующего её коллагена) отрицательным образом сказываются на росте сосудов (202).
Скрининг, веществ, известных своей способностью изменять метаболизм внеклеточного матрикса, привел к идентификации новых ИА - производных трансретиноевой кислоты. Было показано, что поскольку формирование БМ зависит от связывания прилежащих коллагеновых фибрилл, а миграция ЭК ассоциирована и с отложением, и с разрушением коллагена, - ингибиторы отложения коллагена могут индуцировать нарушения БМ как прямым, так и непрямым способом и тем самым ингибировать ангиогенез.
Свойствами ИА обладают специфические ингибиторы отложения коллагена (аналоги пролина), ингибиторы, синтеза гидроксипролина. Регрессия растущих микрососудов с помощью аналогов пролина и ингибитора пролилгидроксилазы обеспечивается за счет блокирования образования трехмерной структуры коллагеновой фибриллы (202).
Разрушение БМ при ангиостатическом воздействии коррелирует с ретракцией капилляров, округлением ЭК, блокированием роста и инволюцией сосуда (201). Округление клеток связано с потерей механической прочности подлежащего матрикса при разрушении коллагена (200).
Действие ИА реализуется только на растущих или дифференцирующихся капиллярах. Ни один из ингибиторов не индуцирует регрессию капилляров на старой хориоаллантоисной мембране, которая содержит нерастущие капилляры (202).
Ингибиторы протеаз подавляют миграцию ЭК. Параметилбензоиновая кислота - специфический ингибитор активатора плазминогена - редуцирует васкуляризацию опухоли. Васкуляризация опухоли уменьшается при действии ингибиторов простагландина, возможно, из-за подавления воспалительного ответа (196).
5.6.2. Ангиостатнческие стероиды - новый класс иа
Сравнительно недавно идентифицирован новый класс естественных стероидных метаболитов со свойствами ИА (если их применять вместе с гепарином или его фрагментами, не обладающими антиколагуляционной активностью) (116, 154, 201). Этот класс веществ может иметь важное клиническое значение, поскольку они обладают незначительным токсическим эффектом и потенциируют в субоптимальных дозах действие других модуляторов внеклеточного матрикса (202).
Механизм действия ангиостатических стероидов связан с тем, что они ингибируют аккумуляцию коллагена, вызывают разрушение БМ (200) и тем самым индуцируют регрессию растущих сосудов. Особенно эффективной оказалась комбинация стероидов с гепарином и аналогами пролина. Совместное воздействие всех трех видов веществ вызывает полное (на 100%) ингибирование ангиогенеза при моделировании его с помощью стандартных ИА (202). В настоящее время ведутся интенсивные исследования в этой области, и есть все основания надеяться на получение новых перспективных средств, которые найдут себе применение в клинической практике.