5.4. Влияние на ангиогенез механических факторов

Можно выделить следующие МЕХАНИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, стимулирующие ангиогенез: внутрисосудистое давление, напряже­ние и натяжение сосудистой стенки, повышенный поток крови, увеличенная вязкость и гематокрит, растяжение сосудов растущей тканью или внешними силами. Эти факторы воздействуют, глав­ным образом, на собственно рост новых сосудов. Однако механи­ческие воздействия играют решающую роль и в последующей дифференцировке сосудистых сетей и созревании сосудистых сте­нок.

Одними из важнейших стимулирующих рост сосудов факторов являются механические воздействия, связанные с гемодинамикой. Согласно O.Hudlicka (195), взаимодействие механических факто­ров (то есть потока крови) с сосудистой стенкой приводит к тому, что там, где сосуды имеют максимальную кривизну, происходит повреждение ЭК. Они погибают и освобождают активатор фибриногена, который превращается в плазмин-протеазу, вызывающую протеолиз ламинина и фибронектина и способствующую разруше­нию БМ. Поврежденные ЭК могут затем мигрировать из стенки сосуда наружу. Формирование псевдоподий и распластывание кле­ток приводит к тому, что микротрубочки и микрофиламенты в ци­топлазме разрушаются. Это служит сигналом для подготовки к митотическому делению, дальнейшему росту ЭК и формирования сосудистых почек. Последующие события происходят только в том случае, если разрушается БМ (обычно с участием активатора плазминогена и коллагеназы). С другой стороны, увеличенный капил­лярный кровоток и повышенное внутрисосудистое давление может делать ЭК более чувствительными к митогенным факторам.

Данная гипотеза основывается на целом ряде эксперименталь­ных находок. Так, показано, что механическое растягивание явля­ется важным фактором в увеличении васкуляризации заживающих кожных доскутов и в стимуляции ангиогенеза па хориоаллантоисной мембране (67а), во время роста сосудов при раз­личной патологии (86). Капиллярные ростки в мышцах при электрической стимуляции образуются в местах наибольшей кри­визны предсуществующих капилляров. Более того, в начальные стадии ангиогенеза диаметр капилляров увеличивается. Рост мик­рососудов обнаружен в скелетных мышцах и мозге у животных с увеличенным показателем гематокрита (60%). По-видимому, бо­лее частый контакт между эритроцитами и ЭК капилляров может нарушать интегрированность эндотелиального пласта и вызывать ангиогенез (197).

В обычных условиях рост сосудов в процессе дифференцировки, при физиологическом ангиогенезе в женских половых органах, при высоком уровне гипоксии, в скелетных мышцах и сердце во время тренировки также всегда связан с высоким уровнем крово­тока (197). Пролиферация эндотелиоцитов увеличивается, если кровоток ускоряется или превращается в турбулентный (240).

5.4.1. Моделирование ангиогенеза при растяжении тканей (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и с.В.Филиппова)

Для проверки влияния продольного механического растяжения магистральных артерий на рост их vasa vasorum мы провели эксперименты на пяти собаках. Под нембуталовым наркозом произ­водили перелом костей обеих голеней методом поперечной кортикотомии. Костные отломки фиксировали наложением аппарата Илизарова (9). Через пять суток после операции начинали дозированное растяжение костных отломков на одной конечности, одномоментно по 1 мм в сутки под рентгенографическим контро­лем. На 30-е сутки дистракции у наркотизированных собак арте­рии голени прижизненно фиксировали с помощью перфузионной фиксации (13) (рис.18.II).

Показано, что в зоне дистракции объемная плотность микросо­судов в наружной оболочке артерии возрастает более чем в 1,5 раза и составляет в среднем 7,6±0,4% (р,05). Кроме того, наблюдается васкуляризация средней оболочки артерии. Микрососуды прора­стают со стороны t.adventitia практически до середины t.media (рис.19).

На плоскостных препаратах t.adventitia обнаружено, что в зоне дистракции увеличивается густота сети vasa vasorum, которые ориентируются здесь, как правило, продольно, в соответствии с на­правлением действующей силы растяжения. В ряде случаев от микрососудов ответвляются более тонкие, заканчивающиеся слепо остроконечные отростки-сосудистые почки, в терминальном отде­ле которых видны скопления форменных элементов крови (рис.19).

При ультраструктурном исследовании подобных терминалей были верифицированы микрососуды в просвете которых видны эритроциты и плазма крови (рис.19). В составе их стенки отсутст­вовали перициты. Мы наблюдали также миграцию ЭК из капилляра в сторону соединительнотканного матрикса. Мигрирующие эндотелиоциты неправильной формы, с эксцентрично расположенным крупным ядром. Контуры их базальной цитолеммы неровные, люминальиая цитолемма образует множество микроворсинок (рис.19), вблизи люмииальной цитолеммы видны скопления мик­ровезикул.

Итак, в зоне дистракции в t.adventitia артерии формируются со­судистые почки, возрастает количество и общая площадь vasa vasorum, которые обнаруживаются не только в наружной, но и в средней оболочке артерии. В зоне дистракции мы не наблюдали гибели эндотелиоцитов в vasa vasorum. Вероятно, в условиях наше­го эксперимента значительного повреждения эндотелия микросо­судов не происходит, так как сила растяжения не приложена непосредственно к стенке артерии, а передается на нее через окру­жающие ткани. По-видимому, при этом нарушаются только кон­такты между отдельными ЭК, что само по себе может индуцировать их пролиферацию (183, 184). Кроме того, наруше­ние межклеточных контактных взаимодействий вызывает активацию ряда протеолитических ферментов мембран эндотелиоцитов (195), что, в свою очередь, создает условия для миграции клеток.

Нельзя также исключить, что подвергающиеся растяжению ГМК в средней оболочке артерии выделяют СА (щелочной ФРФ и другие), индуцирующие рост микрососудов в сторону t.media. Так, продемонстрировано, что введение в течение 14 дней щелочного ФРФ в адвентицию сонной артерии более чем в 30 раз увеличивало число капилляров в ней (117).

Таким образом, постоянное продольное растяжение магист­ральной артерии индуцирует процессы ангиогенеза в микрососу­дах ее наружной оболочки с прорастанием vasa vasorum в t.media.