5.2.5. Ангиогенез и воспаление

При моделировании ангиогенеза в подавляющем большинстве случаев одновременно в окружающих тканях обнаруживается вос­палительная реакция. Этот факт позволяет ставить вопрос о том, что именно воспаление определяет последовательность событий при ангиогенезе. При воспалительной реакции главным действую­щим «лицом» в инициации процессов ангиогенеза являются мак­рофаги. Известно, что в состав фосфолипидов всех клеточных мембран входит арахидоновая кислота. При активации фосфолипаз медиаторами воспаления арахидоновая кислота может высво­бождаться из состава фосфолипидов, а при действии липооксигеназы образовывать лейкотриены. Один из лейкотриенов - лекотриен В4 является хемоаттрактантом для нейтрофилов, моноцитов и макрофагов (401). Очевидно, по градиенту концент­рации лейкотриена B4 к предсуществующим сосудам мигрируют моноциты, которые выделяют факторы, вызывающие хемотаксис эндотелия, его пролиферацию и врастание эндотелиальных тяжей в интерстиций (7).

Гранулоциты в тканях после своего разрушения также стиму­лируют ангиогенез, но это может быть связано с тем, что из их гранул выделяются протеолитические ферменты. Они раз­жижают интерстиций, механически облегчая рост сосудов. Выра­женным митогенным эффектом влиянием на ЭК обладают гранулы тучных клеток. Гистамин также имеет митогенный эффект, который реализуется через H1 рецепторы (195, 265).

5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза

Другим важным компонентом гранул тучных клеток, который е обладает прямой митогенной активностью, но может приводить мобилизации ЭК микрососудов in vitro, является гепарин. Гепарин, как известно, представляет из себя высокосульфатированный гликозаминогликан. В последние годы установлена его важнейшая роль в РЕГУЛЯЦИИ процессов ангиогенеза (93). Было показано, что гепарин стимулирует миграцию in vitro ЭК микроососудов (151, 152) и поддерживает рост ЭК человека (412), усиливает выделение коллагеназы (364). При уточнении полученных данных оказалось, что гепарин слабо индуцирует миграцию только капил­лярных ЭК, но не действует на аортальные (268). Более того, ранее было продемонстрировано, что гепарин ингибирует рост эндотелиоцитов аорты быка in vitro, хотя для этого требовались довольно высокие его дозы (132).

Существует предположение, что гепарин может потенциировать развитие капилляров посредством влияния на процесс созревания коллагеновых фибрилл (249), путем изменения биофизических характеристик коллагенового матрикса или за счет стимуляции протеазной активности и хемотаксиса. Возможно, он блокирует эндогенные ингибиторы ангиогенеза: прямо влияет на энзиматическую активность активатора плазминогена (93) и т.п. Наконец, гепарин тормозит пролиферацию перицитов и ГМК, снижающих пролиферативную активность эндотелия (92).

Многие исследователи склоняются к мнению, что гепарин потенциирует действие СА (93, 427). Показано, что митоген ЭК в че­тыре раза увеличивает свою активность при добавлении одной единицы гепарина (скорость ответа возрастает в 1,5 раза) (253). In situ гепарин тучных клеток может стимулировать ангиогенную ак­тивность того или иного фактора с помощью выделения (или на­копления) индукторов ангиогенеза, связанных с внеклеточным матриксом (156). Установлено, что ангиогенные свойства гепари­на не связаны с его антикоагуляционной активностью (93).

Если гепарин не оказывает практически никакого ангиогенного эффекта на ЭК микрососудов, то комплекс гепарин-ионы меди об­наруживает четкую хемотаксическую активность в отношении эндотелиоцитов (51). При удалении ионов меди ангиогенная активность как in vitro, так и in situ исчезает (338, 415).

В тканях гепарин предупреждает от разрушения как щелочной, так и кислый ФРФ (156). Отметим, что все гепарин-связывающие СА являются высокомитогенными для ЭК капилляровin vitro, а их пикомолярные количества могут индуцировать ангиогенез in vivo(391). В то же время гепарин четко потенциирует ингибирующий эффект ангиогенных стероидов (202, 203) (Подробнее см. раздел «Ингибиторы ангиогенеза»).