5.2.1.1. Характеристика основных са пептидной природы

В настоящее время практически полностью расшифрованы аминокислотные последовательности большинства СА (350). Од­нако мы не имеем возможности в данной книге очень подробно охарактеризовать все биохимические и молекулярно-биологические свойства стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза и отсыла­ем заинтересованного читателя к обзору M.Klagsbrun и P.A.D’Amore (225).

К числу наиболее важных пептидных СА можно отнести следу­ющие: 1) ФРФ, который может обладать кислой или щелочной ре­акцией; 2) трансформирующий ростовой фактор-альфа; 3) белки, действующие либо как митогены, либо как ингибиторы роста (трансформирующий ростовой фактор-бета); 4) опухолевый некротизурующий фактор-альфа (ангиогенцин); 5) белок с рибонуклеазной активностью (ангиогенин); 6) гепарин-связывающий фактор, митоген, выделенный из головного мозга быка и стиму­лирующий пролиферацию сосудистого эндотелия.

ФРФ как щелочной, так и кислый являются митогенами и хемоаттрактантами для ЭК и вызывают ангиогенез в нескольких мо­дельных системах. Они нековалентно связываются с высокоаффинными рецепторами, с гепарином и гепаран-сульфатом. Последние имеют меньшую аффинность по сравнению с ре­цепторами. ФРФ вызывают все эффекты ангиогенеза, но они не являются специфичными для ЭК и действуют также на другие клетки. Митогенный и хемотаксический эффекты потенциируются гепарином. Гепарин и синтезируемый ЭК гепарансульфат за­щищают молекулу ФРФ от протеолиза. Интерстициальный матрикс может служить в качестве депо для этих факторов роста, из которого, воздействуя протеазами, их можно освободить и сде­лать доступными для клеток. Иммуноцитохимически ФРФ лока­лизуются в базальной мембране (БМ) и вокруг клеток рядом с капиллярами (156, 157). ФРФ - это семейство полипептидов, име­ющих митогенную активность или хемотаксические свойства.

Клетки имеют два типа рецепторов для ФРФ: с низкой аффин­ностью и с высокой аффинностью. Первый тип соответствует гепарану-сульфату, ассоциированному с поверхностью плазма-леммы (133).

Трансформирующий ростовой фактор-альфа состоит из 50 аминокислот и имеет значительную гомологию с эпидермальным фактором роста и, по-видимому, связывается с рецептором эпидермального фактора роста (133).

Трансформирующий ростовой фактор-бета представляет из себя семейство ростовых факторов. Они имеют вид димеров, соединен­ных с помощью дисульфидных связей (ММ 29 кД). Существует по крайней мере два типа гомологичных пептидов: бета-1 и бета-2. Этот фактор продуцируется многими типами клеток. Он обнару­жен в гладких мышечных клетках (ГМК) и перицитах сосудов (133, 371). Однако особенно много его в тромбоцитах, в хряще и в кости (88).

Трансформирующий фактор-бета связывается с тремя опреде­ленными типами рецепторов, имеющих ММ 65 кД, 85-95 кД и 280-350 кД. Третий тип связывается с высокой аффинностью с молекулой трансформирующего ростового фактора как бета-1, так и бета-2; остальные два - имеют большую аффинность к фактору бета-1 (100, 101). Рецептор третьего типа является протеогликаном, содержащим гепарансульфат. Трансформирующий фактор-бета ингибирует рост и подвижность нескольких типов ЭК. Однако in vivo стимулирует ангиогенез из-за того, что отличается мощ­ным хемотаксическим воздействием на моноциты и макрофаги и способствует продуцированию этими клетками опухолевого некро­тического фактора и интерлейкинов (133).

Опухолевый некротизирующий фактор-альфа, который облада­ет ангиогенными свойствами in vivo, является мощным ингибито­ром роста ЭК in vitro(159, 369).

Выделяемый тромбоцитами эндотелиальный фактор роста (полипептид с ММ 45 кД), является довольно специфичным и не влияет на рост фибробластов. Он не связывается с гепарином, сти­мулирует рост, миграцию и хемотаксис ЭК и вызывает ангиогенез на куриной хориоаллантоисной мембране (204).

Фактор роста сосудистого эндотелия открыт сравнительно не­давно. Этот ростовой фактор обладает ангиогенными свойствами как in vitro, так и in vivo и в отличие от других ростовых факторов более специфичен для ЭК. Он увеличивает проницаемость сосудистой стенки и поэтому называется также фактором сосудистой проницаемости (295).