- •Ангиогенез
- •Глава 1 12
- •Глава 2 18
- •Глава 3 41
- •5.7. Резюме 70
- •Глава 6 72
- •6.7. Резюме 91
- •Глава 7 92
- •7.7. Резюме 102
- •Введение
- •Глава 1 методы изучения ангиогенеза
- •1.1 Метод прозрачной камеры
- •1.2. Васкуляризация роговицы
- •1.3. Васкуляризации хориоаллантоисной мембраны
- •1.4. Метод тканевых культур
- •1.5. Трансплантация органов и тканей
- •1.6. Наблюдение роста сосудов на различных объектах
- •Глава 2 ангиогенез и васкулогенез в пренатальном и постнатальном периодах онтогенеза
- •2.1. Вводные замечания
- •2.2. Ранние этапы образования и развития кровеносных сосудов в эмбриональном периоде
- •2.2.1. Механизмы васкуло- и ангиогенеза в эмбрионе
- •2.3. Гистогенез стенок сосудов
- •2.3.1. Механизмы формирования просвета сосудов
- •2.3.2. Изменения структурной организации компонентов сосудистых стенок в процессе эмбриогенеза
- •2.3.3. Процессы регрессии сосудов
- •2.3.4. Гистогенез стенки аорты человека (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и в.А.Колпакова)
- •2.3.5. Гистогенез эндотелия аорты крысы в постнатальном онтогенезе (раздел написан с участием о.А.Салапиной)
- •2.4. Механизмы формирования кровеносного русла некоторых органов в эмбриогенезе
- •2.4.1. Васкуляризация мозга
- •2.4.2. Васкуляризация сердца
- •2.4.3. Васкуляризация надпочечников
- •2.4.4. Формирование внутриорганного сосудистого русла в плаценте
- •2.4.5. Васкуляризация конечностей
- •2.4.6. Васкуляризация почек
- •2.4.7. Закономерности организации и формирования внутриорганного кровеносного русла большого сальника (раздел написан совместно с а.В.Кораблевым)
- •2.5. Резюме
- •Глава 3 развитие сосудистого эндотелия в филогенезе
- •3.1. Простейшие
- •3.2. Черви
- •3.3. Моллюски
- •3.4. Позвоночные
- •3.5. Резюме
- •Глава 4 морфологические механизмы роста новых сосудов
- •4.1. Последовательность явлений
- •4.1.1. Механизмы образования просвета нового сосуда
- •4.1.2. Механизмы образования сосудистых сетей
- •4.2. Строение и проницаемость новообразованных сосудов
- •4.2.1. Топический анализ субмикроскорической организации растущих сосудов
- •4.3. Резюме
- •Глава 5 регуляция ангиогенеза
- •5.1. Оценка ангиогенной активности
- •5.2. Индукторы ангиогенеза
- •5.2.1. Стимуляторы ангиогенеза
- •5.2.1.1. Характеристика основных са пептидной природы
- •5.2.2. Ангиогенная активность различных клеток и тканей
- •5.2.2.1. Эндотелиоциты как источники са
- •5.2.3. Стимуляторы ангиогенеза в опухолях
- •5.2.4. Механизмы действия индукторов ангиогенеза
- •5.2.5. Ангиогенез и воспаление
- •5.2.5.1. Гепарин - естественный модулятор ангиогенеза
- •5.2.6. Неспецифические ангиогенные факторы
- •5.3. Роль внеклеточного матрикса в ангиогенезе
- •5.3.1. Участие в регуляции ангиогенеза окружающих тканей
- •5.4. Влияние на ангиогенез механических факторов
- •5.4.1. Моделирование ангиогенеза при растяжении тканей (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и с.В.Филиппова)
- •5.5. Управление процессами ангиогенеза (раздел написан с участием о.Ю.Гуриной)
- •5.6. Ингибиторы ангиогенеза
- •5.6.1. Механизмы действия ингибиторов ангиогенеза
- •5.6.2. Ангиостатнческие стероиды - новый класс иа
- •5.7. Резюме
- •Глава 6 особенности ангиогенеза в различных условиях
- •6.1. Физиологический (циклический) ангиогенез
- •6.1.1. Закономерности ангиогенеза
- •6.2. Регенерационный ангиогенез
- •6.2.1. Развитие и рост сосудов при заживлении ран
- •6.2.2. Особенности ангиогенеза при заживлении кожных ран . В условиях воздействия жидкой среды и некоторых ферментов (раздел написан с участием т.В.Ершовой)
- •6.2.3. Регенерация кровеносных сосудов париетальной брюшины при инкапсуляции инородного тела
- •6.3. Коллатеральный ангиогенез
- •6.4. Реактивный (адаптационный) ангиогенез
- •6.4.1. Реактивный (рабочий) ангиогенез в скелетных мышцах (б.С.Шенкман и т.Л.Немировская)
- •6.5. Опухолевый ангиогенез
- •6.5.1. Методы изучения опухолевого ангиогенеза
- •6.5.2. Механизмы роста сосудов при опухолевом ангиогенезе
- •6.5.3. Морфология прорастающих в опухоль сосудов
- •6.5.4. Морфологические особенности сосудистого русла опухолей
- •6.5.5. Причины хаотичного роста сосудов в опухолях
- •6.6. Моделирование ангиогенеза in vitro
- •6.6.1. Значение экспериментов с моделированием ангиогенеза in vitro
- •6.7. Резюме
- •Глава 7 репаративный ангиогенез
- •7.1. Восстановление эндотелия
- •7.2. Интрамуральный ангиогенез (раздел написан с участием с.Л.Вялова)
- •7.3. Регенерация эндотелия in vitro
- •7.4. Взаимодействие эндотелия и гмк
- •7.5. Регенерация эндотелия в патологии
- •7.6. Регенерация гладких мышечных клеток (раздел написан с участием м.Д.Рехтера и о.А.Бауман)
- •7.7. Резюме
- •Вместо заключения
- •Использованная литература
- •60Х90 1/16. Усл. Печ. Л. 12,5. Тираж 2500 экз.
- •101882, Москва, Петроверигский пер., 6/8
5.2.4. Механизмы действия индукторов ангиогенеза
Связывание ростового фактора с рецептором стимулирует гидролиз (с помощью фосфодиэстеразы) фосфатидилинозитол 4,5 дифосфата, одного из инозитоловых липидов, локализованных на внутреннем листке плазмалеммы. В результате формируются диаглицерол и инозитолтрифосфат, которые действуют как вторичные мессенджеры, модулирующие изменения ионного состава клеток. Диаглицерол увеличивает цитоплазматический pH, инозитолтрифосфат освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума (72,196). Из-за фосфорилирования связанных с микротрубочками протеинов и винкулина F-актин отшепляется от микротрубочек и от мест связывания на плазмалемме. ЭК при этом приобретают миграционный клеточный фенотип (188).
Предполагается, что рецепторы к СА располагаются на плазмалемме ЭК близко друг к другу так, что при их связывании они взаимодействуют и стимулируют эндотелиоциты микрососудов к пролиферации (236). Увеличение содержания в цитоплазме ионов кальция и водорода является обязательным для перехода ЭК к «синтезу ДНК в ответ на действие митогенов. Другой возможный путь инициации пролиферации - изменения в клеточной мембране, реализующиеся с помощью фосфатидилхолина или протеазы (196).
Высокоаффинные рецепторы к ФРФ идентифицированы как семейство связанных с мембранами тирозин-киназ. Каждый рецептор может связывать по крайней мере несколько ФРФ, часто с аналогичной аффинностью. Однако для того, чтобы присоединиться к тирозин-киназе ФРФ должен вначале связаться с гепаран-сульфатом, который обеспечивает трансдукцию (преобразование) сигнала. Действительно, in vitro в ответ на действие ФРФ отмечается быстрое возрастание процесса фосфорилирования тирозина в белках. Фосфорилирование тирозина в белках наблюдается в ЭК эмбриона, но не у взрослого индивида (318).
Непосредственную передачу сигнала от митогена внутрь клетки осуществляют некоторые трансмембранные белки, структура которых интенсивно изучается. Так, обнаружен связывающийся с ламинином протеин, вовлеченный в передачу сигнала от внеклеточного матрикса в клетку через цитоскелетные структуры. Он оказался связанным с плазматической мембраной и локализуется там же, где присоединены актиновые микрофиламенты (438).
Высказано предположение, что ЭК реагируют только на определенный уровень концентрации СА. Об этом свидетельствуют следующие факты: 1) цитоподии ЭК вытягиваются только на той стороне, откуда диффундирует СА, 2) ЭК двигаются в направлении стимула, 3) начало образования новых сосудов определяется расстоянием до источника СА (62). Возможно, что ЭК поглощает СА, уменьшая его концентрацию для соседних эндотелиоцитов, либо дает сигнал близлежащим клеткам, блокируя их реакцию. Не исключено, что СА вызывает лишь перемещение цитоплазмы эндотелиоцитов, делая их более чувствительными к другим ростовым факторам тканей (7).
Во время воздействия СА при последующей миграции ЭК возможно повреждение плазмалеммы с освобождением через образующиеся отверстия факторов роста (271). СА, к примеру, трансформирующий ростовой фактор-бета, часто вызывают не определяемые биохимические изменения интерстициального матрикса (232, 301).
Конечным результатом каскада реакций, запускаемых в результате взаимодействия СА со своим рецептором, является синтез и выделение во интерстициальный матрикс протеаз. Ферменты, связанные с растворением внеклеточного матрикса, входят в семейство нейтральных матриксных металлопротеаз. Большинство тканевых металлопротеаз образует довольно прочные комплексы с тканевым ингибитором металлопротеаз. Ангиогенный фактор, стимулирующий ЭК, отделяет ингибитор от фермента. Он действует только на ЭК микрососудов. Влияние его на ЭК обладает выраженным синергизмом с ФРФ. Уровень ангиогенного фактора, стимулирующего ЭК, в плазме крови имеет четкую корреляцию с выраженностью в организме ангиогенеза, образования костей и интенсивностью эмбрионального роста (310). Металлопротеазы играют важную роль и в процессах ремоделирования сосудистой стенки (146).
Общепризнано, что урокиназный тип активатора плазминогена и его ингибитор-1 имеет важное значение в регуляции ангиогенеза. Выделение протеаз эндотелиоцитами сопровождается синтезом их ингибиторов в окружающих клетках, что предупреждает васкуляризируемую ткань от избыточного протеолиза (218).
Прямая миграция ЭК по направлению к ангиогенному стимулу служит первым клеточным ответом в каскаде событий, ведущих к образованию новых кровеносных сосудов. При этом ЭК экспрессируют специфический миграционный фенотип, который выявлен на уровне экспрессирования лектин-связывающих гликопротеинов. В контактноингибированном монослое экспрессия указанных гликопротеинов исчезает. Сурамин, который ингибирует миграцию ЭК, блокирует экспрессию миграционного фенотипа ЭК (58). В мигрирующих ЭК микрососудов обнаруживаются активатор плаэминогена урокиназного типа и его ингибитор-1 (324, 325).