5.3. Роль внеклеточного матрикса в ангиогенезе

Интенсивное развитие в последние годы получила разработка вопроса об ангиогенном влиянии различных неклеточных компо­нентов интерстиция. Сейчас уже довольно прочно укоренилось представление о том, что внеклеточный матрикс играет определя­ющую роль в регуляции функции сосудистых клеток, включая их пролиферацию и созревание (86а, 334). Как известно, в состав БМ входят следующие молекулы внеклеточногно матрикса: ламинин, коллаген IV типа, гепарансульфат, энтактин. В составе интерстициального матрикса обнаруживаются фибронектин, тромбоспондин, коллаген I и III типов, эластин, хондроитинсульфат и дерматансульфат (86а). Важными оказались не только те или иные вещества, на которых растет эндотелий, но и соотношение их кон­центраций - например коллагена IV и ламинина (оба - компонен­ты БМ) (158). Фибронектин и молекулы коллагена интерстициального типа способствуют миграции и пролиферации ЭК, в то время как коллаген БМ и ламинин стимулируют при­крепление ЭК и их дифференциацию (171).

Фибронектин является промежуточной средой между коллагеновыми фибриллами стромы и ганглиозидами наружной поверх­ности клетки и обладает хемотаксической активностью для ЭК (77). Оптимальная мобилизация ЭК микрососудов была получена в том случае, когда в среду культивирования добавлялись ганглиозиды, а клетки росли на фибронектине, заякоренном на коллагене I типа. Комбинация фибронектин-гепарин, с которым легко свя­зывается фибронектин существенно усиливает мобилизацию ЭК (52).

Внеклеточный матрикс органически включает в себя ростовые факторы: щелочной ФРФ, активатор плазминогена и его ингиби­тор (330). Плазминоген и тромбин прочно связываются с внеклеточным матриксом и защищены в нем от взаимодействия с есте­ственными ингибиторами (358, 419). На основе этих данных сформулирована новая концепция регуляции ангиогенной актив­ности.

5.3.1. Участие в регуляции ангиогенеза окружающих тканей

Изучение механизмов ангиогенеза в последние годы позволило сформулировать новую концепцию саморегуляции этого процесса на уровне ткани. Оказалось, что БМ в тканях содержат уже готовые митогены ЭК: щелочной ФРФ и др. Они обычно связаны с гепарансульфатом. Сохраняющиеся в базальной мембране СА осво­бождаются и обнаруживают свою активность лишь в том случае, если БМ подвергается действию гепарина или энзиматически раз­рушается. Предполагается, например, что отсутствие сосудов в ро­говице связано со способностью ее БМ отграничивать гепарин-связывающие ростовые факторы, делая их недоступными для эндотелия микрососудов лимба. БМ являются как бы физио­логическими банками для хранения ангиогенных молекул. Для факторов роста, сохраняемых во внеклеточном матриксе, предло­жено название - СТРОМОН в отличие от гормонов, выделяемых в циркулирующую кровь, и феромонов, распространяющихся через воздух (156).

В норме существуют три механизма, контролирующие пролиферацию ЭК: 1) поддержание клеток в спокойном состоянии обус­ловливается взаимодействием клетка-клетка и клетка-субстрат, приводящим к воспроизведению информации о том, что нет необ­ходимости делиться (если взаимодействия клетка-клетка и клетка-субстрат не изменены, то ЭК клетки не отвечают на митогенные стимулы, даже очень мощные); 2) при разрушении стабильных структур возникает стимуляция миграции и репликации либо под действием факторов, способных модулировать экспрессию клетка­ми различных «критических» молекул на своей поверхности, либо через модуляцию внеклеточного матрикса; 3) ростовые факторы, которые действуют на рецепторы клеточной поверхности (183, 184).

Энзиматическое освобождение митогенов из БМ может быть реализовано с помощью опухолевых протеаз или гепариназ. Меха­нические повреждения также напрямую могут освобождать мито­гены, но чаще действуют непрямым путем через разрушение компонентов и инфильтрацию тканей клетками соединительной ткани.

Другими словами, индукторы ангиогенеза всю жизнь имеются в интерстиции, но либо они не освобождаются, либо рецепторы на ЭК блокированы (357). Несмотря на достаточное содержание рос­товых факторов в нормальных тканях, пролиферация ЭК здесь до­вольно низкая (126). Ангиогенез же запускается воздействиями, способными вызывать освобождение митогенов из внеклеточного матрикса (340).

Как видим, в нормальных условиях ЭК микрососудов образуют in situ конфлюентный монослой и не отвечают на располагающие­ся во внеклеточном матриксе, недоступные для рецепторов факто­ры роста. В ответ на изменения, связанные с нормальным морфогенезом или с патологическими процессами (опухоль, ра­на), щелочной ФРФ может освобождаться из внеклеточного мат­рикса с помощью ферментов, воздействующих на гепарансульфат. Поэтому отпадает необходимость в наличии экзогенных факторов роста, и растущие кровеносные сосуды могут мобилизовать уже имеющиеся в интерстиции связанные ростовые факторы для вос­становления повреждения (358). При этом в ответ на ангиогенный стимул ЭК секретируют новые компоненты интерстиция, что при­водит к формированию новой БМ и возвращает клетки в спокой­ное состояние (158).