Наследственные нарушения коагуляционного гомеостаза

В эту группу включают все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, связанные с дефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания и участвующих в этом процессе компонентов калликреин-кининовой системы.

При болезнях, обусловленных наследственным дефицитом плазменных факторов свертывания, преобладают простые формы, характеризующиеся изолированной недостаточностью одного какого-либо фактора свертывания ( по принципу: один ген - одна болезнь) и очень редкие формы сочетанного дефицита двух или четырех факторов свертывания. Этим наследственные коагулопатии отличаются от приобретенных (вторичных), при которых доминируют комплексные и нередко разнонаправленные сдвиги в разных звеньях коагуляционного каскада. Клиницист всегда должен помнить и о том, что различные наследственные коагулопатии очень резко отличаются друг от друга по встречаемости, в связи с чем их принято подразделять на 3 группы:

1. часто встречающиеся (доминирующие)-дефицит VIII и IX факторов (гемофилия А, болезнь Виллебранда, гемофилия В);

2. редкие формы-дефицит фактора XI, VII, V;

3. крайне редкие (казуистические)-дефицит XII фактора, протромбина, недостаточность XIII фактора.

Гемофилия А - это наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза. Заболевание принадлежит к группе заболеваний, обусловленных дефицитом или молекулярными аномалиями фактора VIII. В норме фактор VIII циркулирует в крови в форме крупномолекулярного белкового полимера с молекулярной массой 1.000.000-1.500.000. Этот полимер состоит из ряда субъединиц, в состав которых входят:

1. гликопротеины, обладающие прокоагулянтной активностью (VIII:К),

2. гликопротеины, обладающие активностью фактора Виллебранда (способны осуществлять адгезию тромбоцитов, их агглютинацию и контролировать капиллярные кровотечения, VIII:ФВ, VIII:Ркоф)

3. антигенные маркеры VIII:К (VIII:Каг)

4. белок-носитель (VIII:Раг)

Различен и генетический контроль над этими компонентами: фактор VIII:К контролируется Х-хромосомой, а VIII:ФВ и VIII:Раг - аутосомно. VIII:ФВ и VIII:Раг синтезируются в эндотелии, а также в гранулах тромбоцитов и этот компонент не соединен с фактором VIII:К, место синтеза которого пока не установлено. Где происходит синтез коагулянтной части фактора VIII, и где и каким образом все эти части монтируются в общий гликогеновый комплекс, - пока остается неизвестным. Тромбин активирует, а затем инактивирует фактор VI.

Гемофилия А - геморрагический диатез, обусловленный наследственным дефицитом или наследственной молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII. Частота выявляемости гемофилии колеблется в разных странах от 6,6 до 18 на 100.000 жителей мужского пола. При этом 87-94% приходится на гемофилию А, остальные на гемофилию В. Локализующийся в Х-хромосоме ген гемофилии рецессивен, в связи с чем женщины-кондукторы этого заболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило не страдают кровоточивостью, но активность фактора VIII у них снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормальными величинами. Об опасности кровоточивости при травмах, операциях и во время родов следует помнить при выполнении хирургических вмешательств у матерей, сестер и особенно дочерей больных гемофилией.

По правилам наследования гена, сцепленного с Х-хромосомой, все дочери больного гемофилией являются достоверными гетерозиготными его носителями и передатчицами, тогда как все сыновья больного, получившие только одну хромосому от здоровой матери, заведомо должны быть здоровыми и не могут передать болезнь своему потомству. Сыновья достоверных передатчиц гемофилии имеют равные шансы получить от матери аномальную или нормальную Х-хромосому и, следовательно, родиться больными или здоровыми, а дочери таких передатчиц имеют равные шансы быть или не быть гетерозиготными носительницами гемофилического гена. Распознавание носительниц крайне затруднительно, так показания коагуляционных тестов (активированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционная проба) нормализуются при 15-20% содержания факторов VIII или IX в плазме. У гетерозиготных носителей гена гемофилии уровень этих факторов в большинстве случаев превышает эти цифры. Большая группа гетерозиготных носительниц не может быть распознана и с помощью количественного определения фактора VIII. В подобных случаях помогает параллельное исследование прокоагулянтной активности фактора VIII и содержания в плазме антигена, связанного с VIII:ФВ по данным реакции иммунопреципитации (у здоровых женщин это соотношение близко к 1,0, а у передатчиц болезни составляет около 0,5 (от 0,3 до 0,6)). Этим методом удается выявить до 94% передатчиц болезни. Выявление значительно более высокого уровня антигена фактора по сравнению с его коагулянтной активностью свидетельствует в пользу носительства патологического гена. Наследственный генез устанавливается при гнмофилии А в 70-85% случаев, а при гемофилии В - в 90-91%.

Ген гемофилии А относится к часто мутирующим, поскольку число больных за много веков не уменьшилось. В последние десятилетия даже нарастает число больных и передатчиц заболевания в популяции, так как резко уменьшилась детская летальность, большинство больных доживают до среднего возраста, вступают в браки и дают потомство.