Фарм Справочник

других антибиотиков. Побочные эффекты амфениколов проявляются угнетением кроветворения, раздражением слизистых ЖКТ (тошнота, диарея, аноректальный синдром), поражением кожных покровов, «серым синдромом» новорожденных, поражением ЦНС вплоть до неврита зрительного нерва и др. На фоне терапии амфениколами может развиться суперинфекция (кандидамикоз, инфекция стафилококками, протеем).

Пенициллины как и все остальные бета-лактамные антибиотики обладают бактерицидным действием. Они воздействуют на пенициллиносвязывающие белки бактерий, выполняющие роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий, что приводит к гибели бактерий.

Пенициллины принято делить на: 1. Природные пенициллины:

•Бензилпенициллин (натриевая и калиевая соли),

•Бензилпенициллин прокаин,

•Бензатин бензилпенициллин,

•Феноксиметилпенициллин;

2. Полусинтетические пенициллины:

•Изоксазолилпенициллины,

•Карбоксипенициллины,

•Аминопенициллины,

•Уреидопенициллины,

•Ингибиторозащищенные пенициллины.

Природные пенициллины обладают узким спектром противомикробной активности, включающим грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки и стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии и сибирской язвы, возбудители газовой гангрены и столбняка, спирохеты и некоторые грибы (актиномицеты). Особенностью этих препаратов является их неустойчивость в отношении фермента пенициллиназы, которую способны продуцировать некоторые микроорганизмы (например, стафилококки); поэтому эффективность этих пенициллинов при стафилококковых инфекциях очень низка.

Изоксалилпенициллины (оксациллин, диклоксациллин, клоксациллин) по противомикробному спектру близки природным пенициллинам, но устойчивость к стафилококковым бета-лактамазам делает их эффективными в отношении стафилококковых инфекций.

161

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

Аминопенициллины имеют более широкий спектр противомикробной активности, включая кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, некоторых видов протея, а также H.pylori. Однако они подвергаются гидролизу всеми бета-лактамазами, поэтому при стафилококковых инфекциях неэффективны.

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) в отличие от предыдущей группы обладают способностью подавлять синегнойную палочку, но также расщепляются бета-лактамазами.

Уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин) по противомикробной активности сходны с карбоксипенициллинами, но более эффективны в отношении синегнойной палочки и клебсиелл; как и карбоксипенициллины они разрушаются бета-лактамазами.

Для преодоления резистентности возбудителей, способных продуцировать бета-лактамазы, были синтезированы соединения, способные ингибировать эти ферменты. К таким препаратам относятся клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Комбинация их с уреидопенициллинами или карбоксипенициллинами позволила получить эффективные средства для лечения инфекций, вызванных бета-лактамазопродуцирующими микроорганизмами.

Пенициллины обычно хорошо переносятся. Из побочных реакций наиболее частыми являются аллергические реакции, раздражающее действие некоторых препаратов пенициллинов, нейротоксическое действие при эндолюмбальном способе введения, влияние на ферменты печени и деятельность сердца.

Цефалоспорины, как и пенициллины, оказывают бактерицидное действие, связанное с угнетением образования клеточной стенки. Все представители этой группы делятся на 4 поколения:

•1-ое поколение — цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефалоридин, цефалексин, цефадроксил, цефрадин;

•2-ое поколение — цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефоницид, цефпрозил, цефметазол, цефотетан,цефоранид, цефаклор, цефуроксим,цефпрозил;

•3-е поколение — цефотаксим, цефтриаксон, цефтризоксим, цефоперазон, цефтазидим, цефтизоксим, моксалактам, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен;

•4-ое поколение — цефепим, цефпиром.

Препараты 1-го поколения наиболее эффективны в отношении грамположительных кокков, а также кишечной палочки, клебсиелл и протея.

162

Препараты 2-го поколения в отличие от 1-го поколения слабее действуют на грамположительные кокки, но проявляют активность в отношении индолположительного протея, некоторых штаммов серраций.

Для препаратов 3-го поколения характерен более широкий спектр действия в отношении грамотрицательных бактерий и менее выраженный эффект по отношению к грамположительным коккам. В отличие от 1-го и 2-го поколения представители этой группы не разрушаются бета-лактамазами.

Цефалоспорины 4-го поколения проявляют еще более широкий спектр действия, включающий синегнойную палочку и штаммы бактерий, продуцирующие бета-лактамазы.

Как и пенициллины цефалоспориновые антибиотики можно комбинировать с ингибитором бета-лактамаз (сульбактамом).

Цефалоспорины могут вызывать аллергические реакции, поражения почек (цефалоридин, цефрадин), оказывать местное раздражающее действие (цефалотин).

Карбапенемы (меропенем, эртапенем, имипенем) — это высокоактивные полусинтетические антибиотики с широким спектром действия, устойчивые к воздействию бета-лактамаз, но разрушающиеся дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев; последнее объясняет низкие концентрации препаратов в моче. Для устранения этого недостатка был синтезирован препарат циластатин, ингибирующий этот фермент; комбинация карбапенема с циластатином позволяет достичь высокой активной концентрации антибиотика в моче и использовать его для лечения инфекции мочевыводящих путей. Назначаются карбапенемы при тяжелых инфекционных заболеваниях различной локализации – пневмонии, перитониты, менингиты, сепсис и др. Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, раздражение в месте введения, диспепсические явления, обратимые нарушения лейкопоэза, дисбактериоз.

Монобактамы (азтреонам) устойчивы в отношении бета-лакта- маз. Оказывают бактерицидный эффект; на грамположительные бактерии и анаэробы не действуют. Азтреонам назначается при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, кожи и др. Из побочных эффектов заслуживают внимание диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

163

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

В группу сульфаниламидных препаратов входят соединения, которые по своей структуре являются производными парааминобензенсульфонамида или сульфаниламида. Все сульфаниламидные препараты имеют структурное сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), на основании чего проявляют конкурентный антагонизм с ней. Они вытесняют ПАБК из ферментных систем микробной клетки, но функцию этого метаболита выполнить не могут. ПАБК используется микробной клеткой для синтеза фолиевой и дигидрофолиевой кислот, которые, в свою очередь, необходимы для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и затем нуклеиновых кислот. Сульфаниламиды, кроме того, угнетают синтетазу фолиевой кислоты, участвующую в превращении ПАБК в фолиевую кислоту. Дефицит последней приводит к повреждению бактериальной клетки и делает ее чувствительной к фагоцитозу. Исходя из механизма действия, сульфаниламидные препараты имеют некоторые особенности действия. Их антибактериальный эффект наиболее выражен в процессе деления клетки, а на покоящиеся клетки они оказывают слабое действие; т.е. для них характерно преимущественно бактериостатическое действие, а бактерицидный эффект они проявляют только в высоких концентрациях. Они избирательно активны лишь в отношении тех микроорганизмов, которые синтезируют собственную фолиевую кислоту и не влияют на те, которые способны утилизировать экзогенную фолиевую кислоту. ПАБК имеет более выраженное сродство к микробной клетке, чем сульфаниламиды, поэтому они назначаются в достаточно высоких дозах, иногда в 1000 раз превышающие таковые для ПАБК. Этим объясняется и тот факт, что они менее активны в присутствии гноя, экссудатов, омертвевших тканей, содержащих большие количества ПАБК. Лекарственные средства, в результате трансформации которых в организме образуется ПАБК, или препараты, имеющие с ней структурные сходства (новокаин, дикаин и др.), проявляют антагонистические свойства по отношению к сульфаниламидным средствам.

Сульфаниламиды наиболее эффективны при бактериальных инфекциях, вызванных стрептококками, стафилококками, пневмококками, гонококками и менингококками. У некоторых выражено действие на кишечную палочку и бациллы дизентерии; отдельные представители (сульфапиридазин) активны при тифознопаратифозной группе инфекций. Они используются для лечения дифтерии, чумы, холеры, сибирской язвы, газовой гангрены; эффективны при некоторых заболеваниях, вызванных крупными

164

вирусами (трахома, пситтакоз, венерическая лимфогранулема); активны при инфекциях мочевыводящих путей и др.

Все сульфаниламидные препараты делятся на несколько групп:

•Препараты для получения резорбтивного действия,

•Препараты, действующие в просвете кишечника,

•Препараты для местного действия,

•Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом,

•Салазосоединения.

По продолжительности действия выделяют:

•Препараты короткого действия,

•Препараты средней продолжительности действия,

•Препараты длительного действия,

•Препараты сверхдлительного действия.

Комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом отличаются более широким спектром противомикробной активности и проявлением бактерицидного действия.

Салазопроизводные представляют собой продукты соединения сульфаниламидного препарата с 5-аминосалициловой кислотой. В такой композиции сульфаниламидное соединение отвечает за противомикробное действие, а 5-аминосалициловая кислота опосредует противовоспалительный эффект. Применяются салазосоединения для лечения неспецифического язвенного колита.

К сожалению, сульфаниламидные препараты и их композиции проявляют большое количество нежелательных эффектов. Большинство сульфаниламидов подвергается ацетилированию в печени с образованием ацетильных производных, которые выводятся из организма почками. Многие ацетильные производные плохо растворимы в кислой среде почек, что является причиной кристаллурии, гематурии; возможно развитие интерстициального нефрита и некроза канальцев. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они могут вызывать угнетение ЦНС. Поражение органов кроветворения проявляется агранулоцитозом, тромбоцитопенией, реже — гемолитической анемией (обычно у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы). Сульфаниламиды плохо абсорбирующиеся из ЖКТ, могут нарушать нормальную микрофлору кишечника и вызывать дисбактериоз; угнетение микрофлоры, участвующей в синтезе и утилизации витаминов группы В, может осложняться гиповитаминозом В. Сульфаниламидные средства способны вызывать аллергические реакции вплоть до тяжелых токсико-аллергических реакций (синдром Сти-

165

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

венса-Джонсона и синдром Лайелла). При назначении новорожденным они могут выступать в качестве конкурентов билирубина за участки связывания с альбуминами плазмы, вызывая желтуху. Назначение женщинам в поздний период беременности может приводить к билирубиновой энцефалопатии.

Макролиды — это антибиотики, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. Макролиды оказывают бактериостатическое действие (хотя в высоких концентрациях способны проявлять бактерицидный эффект), обусловленное нарушением синтеза белка микробной клеткой. Основное клиническое значение имеет активность макролидов в отношении грамположительных кокков и внутриклеточных возбудителей (микоплазмы, хламидии, кампилобактеры, легионеллы). Макролиды относятся к числу наименее токсичных антибиотиков.

В группу линкозамидов входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин. Оба препарата обладают узким спектром антимикробной активности; используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микроорганизмов, особенно у стафилококков, быстро развивается резистентность к препаратам этой группы, возможна перекрестная резистентность с макролидами. Препараты оказывают бактериостатическое действие, обусловленное ингибированием синтеза белка рибосомами микробной клетки. При их назначении может развиваться аллергическая реакция, поражение печени, лейкопения; наиболее опасным осложнением является псевдомембранозный колит как следствие дисбактериоза, провоцированного антибиотиком.

Аминогликозидные антибиотики представлены большим количеством препаратов (стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин, мономицин и др.). Это антибиотики, проявляющие бактерицидное действие, связанное с непосредственным влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка.

Аминогликозидные антибиотики делятся на три поколения, главными представителями которых являются:

•1-ое поколение — стрептомицин, неомицин, канамицин;

•2-ое поколение — гентамицин, тобрамицин, нетилмицин;

•3-е поколение — амикацин.

166

Аминогликозиды обладают широким спектром противомикробной активности — подавляют грамотрицательные бактерии (кишечную палочку, протея, клебсиеллы, серрации и др.), а также синегнойную палочку и ацинетобактер. Они активны в отношении стафилококков за исключением метицилинорезистентных форм. Стрептомицин и канамицин действуют на возбудителя туберкулеза; стрептомицин и гентамицин — на энтерококки; стрептомицин — активен в отношении возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Основное значение аминогликозидные антибиотики имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используются как противотуберкулезные средства. Неомицин как наиболее токсичный в ряду аминогликозидных антибиотиков назначается только внутрь с целью деконтаминации кишечника перед операциями на толстой кишке или используется наружно (местно).

Все аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду. Их нельзя назначать женщинам в период беременности изза опасности развития нефротоксического и ототоксического эффекта у новорожденных. У детей, находящихся на грудном вскармливании, возможно развитие тяжелого дисбактериоза, если мать принимает аминогликозидные антибиотики.

Хинолоны и фторхинолоны — это большая группа лекарственных средств, имеющих широкое клиническое применение в настоящее время.

Группа хинолонов включает производные нафтиридина и хинолина и представлена налидиксовой, оксолиновой и пипемидовой кислотами и циноксазином. Эти препараты создают низкие концентрации в сыворотке крови, плохо проникают в органы, ткани и клетки микроорганизмов; высокие концентрации их обнаруживаются только в моче и в содержимом кишечника. К ним быстро развивается резистентность возбудителей. С учетом этих особенностей хинолоны нашли применение только в клинике инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций.

Фторхинолоны были синтезированы путем введения в молекулу хинолона одного или двух атомов фтора, благодаря чему были получены соединения с высокой антимикробной активностью, благоприятным фармакокинетическим профилем и относительно низкой токсичностью. Фторхинолоны принято делить на две группы:

167

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

1. Ранние фторхинолоны:

•Ломефлоксацин,

•Норфлоксацин,

•Офлоксацин,

•Пефлоксацин,

•Ципрофлоксацин,

•Эноксацин;

2. Новые фторхонолоны:

•Гатифлоксацин,

•Гемифлоксацин,

•Левофлоксацин,

•Моксифлоксацин,

•Спарфлоксацин.

Хинолоны и фторхинолоны оказывают бактерицидное действие, инактивируя фермент ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки. Хинолоны действуют на грамотрицательные бактерии — кишечную палочку, шигелл, сальмонелл, протея, клебсиеллу. Фторхинолоны имеют более широкий спектр активности, включающий стафилококки, грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк), грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей, энтеробактер, клебсиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойную палочку, а также кампилобактеры и легионеллы; некоторые представители фторхинолонов активны в отношении возбудителя туберкулеза.

Все фторхинолоны хорошо абсорбируются в ЖКТ; пища замедляет их всасывание, но не оказывает влияния на биодоступность. Фторхинолоны достаточно долго циркулируют в организме, для большинства препаратов Т1/2 составляет 5-10 ч, что позволяет использовать их дважды в сутки. У некоторых фторхинолонов период полувыведения значительно больше (спарфлоксацин, моксифлоксацин и др.), а поэтому их назначают однократно в сутки. Все фторхинолоны метаболизируются в организме, причем некоторые метаболиты обладают противомикробной активностью. Из организма они выводятся преимущественно почками в неизмененном виде и в форме метаболитов, а также внепочечными механизмами (биотрансформация в печени, экскреция с желчью, выведение с фекалиями и др.).

Назначаются препараты этой группы для лечения инфекций мочевыводящих путей, кишечных, хирургических, гинекологических инфекций; инфекций, передаваемых половым путем; инфекций дыхательных путей и ЦНС; некоторые препараты используют-

168

ся в клинике туберкулеза.

Фторхинолоны и хинолоны обычно хорошо переносятся. Однако при их применении могут развиваться нежелательные эффекты. Со стороны ЖКТ — тошнота, диарея, метеоризм; со стороны нервной системы – головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, бессонница; со стороны органов чувств — нарушение вкуса и обоняния, нарушения зрения и слуха; со стороны органов кроветворения – лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия; со стороны мочевыделительной системы — кристаллурия, гематурия, гломерулонефрит; аллергические реакции, фотодерматиты. Но основным нежелательным эффектом фторхинолонов является их способность тормозить развитие хрящевой ткани, что служит основанием для противопоказаний к их использованию у детей и подростков до 18 лет (в педиатрии препараты применяются только по жизненным показаниям), женщин в период беременности и кормления грудью.

Пенициллины широкого спектра действия

169

Пенициллины пенициллиназачувствительные

Пенициллины в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз

170