Фарм Справочник

241

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

(N04)

АНТИПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Эта группа объединяет лекарственные средства, используемые при болезни Паркинсона и паркинсонизме различного происхождения. Болезнь Паркинсона — это идиопатическое медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся замедленностью движений, ригидностью мышц, тремором в покое и нарушением позных рефлексов. Паркинсонизм рассматривается как неврологический синдром, проявляющийся развитием гипокинезии (скованностью движений), мышечной ригидностью (резко повышенным тонусом скелетной мускулатуры), ритмическим тремором в состоянии покоя, семенящей походкой, сгорбленной осанкой и маскообразным лицом; часто отмечаются нарушения обоняния; синдром часто сопровождается психическими расстройствами (расстройствами настроения, изменением личности, деменцией).

В развитии болезни Паркинсона ведущую роль играет возникновение дисбаланса между дофаминергической и глутаматергической системами головного мозга. При этом наблюдается снижение продукции дофамина и, следовательно, снижение дофаминергической активности и компенсаторное усиление глутаматергической системы, что приводит к развитию гипокинезии, тремора, ригидности и брадифрении (замедленность психических процессов). Недостаточная активность дофаминергической системы сопровождается преобладанием холинергического влияния. Для устранения возникшего при этом дисбаланса применяются лекарственные средства трех направлений действия:

•Вещества, активирующие дофаминергическое влияние (леводопа, бромокриптин, селегилин);

•Вещества, угнетающие глутаматергическое влияние (мидантан);

•Вещества, угнетающие холинергическое влияние (циклодол и др.).

Основными препаратами для лечения паркинсонизма являются вещества, стимулирующие дофаминергическую систему, а среди них ведущее положение занимает леводопа. Леводопа – это предшественник дофамина, который в организме под влиянием фермента допа-декарбоксилазы превращается в дофамин, который и пополняет недостаточные при паркинсонизме запасы этого медиатора. Сам дофамин в качестве лекарственного средства исполь-

242

зоваться не может, поскольку не проникает через ГЭБ, а поэтому способен проявлять только периферические эффекты. Для того, чтобы повысить уровень леводопы в тканях мозга ее комбинируют с карбидопой или бенсеразидом, которые ингибируют допадекарбоксилазу в периферических тканях и не дают возможность леводопе превратиться в них в активный дофамин; но через ГЭБ проникает только леводопа, а ингибиторы фермента через ГЭБ не проходят, поэтому не влияют на процессы превращения леводопы в дофамин на уровне ЦНС. Таким образом достигается усиление центрального действия леводопы с одновременным снижением периферических эффектов, которые при лечении паркинсонизма расцениваются как побочные нежелательные эффекты. Бромокриптин отличается от леводопы своим механизмом действия. Он хорошо проникает в ткани мозга и стимулирует дофаминовые D2-рецепторы. По силе действия значительно уступает леводопе и применяется обычно в сочетании с ней. Селегилин ингибирует фермент МАО-В, разрушающий дофамин; поэтому на фоне его введения содержание эндогенного дофамина повышается за счет его более слабого метаболизма.

К веществам, ингибирующим глутаматергическую систему, относится мидантан. Этот препарат способен блокировать глутаматные рецепторы и вызывать снижение тем самым активности глутаматергической системы.

Повышенную активность холинергической системы можно снизить назначением препаратов, блокирующих холинергические рецепторы ЦНС. Такие вещества помимо холиноблокирующего действия должны обладать еще одним качеством — они должны хорошо проникать через ГЭБ, благодаря чему они получили название «центральных холинолитиков» Однако, препараты этого ряда все равно проявляют периферические холинолитические свойства, что значительно снижает их терапевтическую ценность.

Все перечисленные препараты, используемые для лечения паркинсонизма, расцениваются лишь как симптоматические средства, а не средства этиотропной терапии.

Третичные амины

N04АА01 Тригексифенидил

Trihexyphenidyl

243

Допаминовых рецепторов стимуляторы

Apomorhpine hydrochloride

Моноаминооксидазы (тип В) ингибиторы

Допаминергические препараты другие

244

(N05)

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Психотропные препараты — это большая группа лекарственных средств, оказывающих преимущественное центральное действие и применяющихся при различных нарушениях психической деятельности. В зависимости от вида нарушения функции ЦНС применяют препараты с различным типом центрального воздействия:

•Вещества с психоседативным действием (антипсихотические средства, анксиолитики, седативные средства, некоторые антидепрессанты);

•Вещества с психостимулирующим действием (психостимуляторы, некоторые антидепрессанты);

•Вещества, не оказывающие на здоровых людей ни психоседативного, ни психостимулирующего действия (соли лития как средства для лечения маний).

Нейролептики — это лекарственные средства, оказывающие антипсихотическое действие, проявляющееся в способности устранять продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации) и предупреждающие дальнейшее развитие заболевания. Это действие обычно сопровождается специфическим седативным эффектом, характеризующимся общим успокоением, устранением аффективных реакций, снижением беспокойства, тревоги, снижением двигательной активности.

Считают, что нейролептическое действие обязано блокаде постсинаптических D2-рецепторов лимбической системы. Этим же механизмом определяется и развитие таких побочных действий препаратов как экстрапирамидные нарушения (выражающиеся в развитии явлений паркинсонизма), снижении температуры тела (гипотермии), повышенном выделении пролактина (галактореи). Помимо этого нейролептический эффект опосредован еще и способностью препаратов блокировать адренорецепторы, а также нарушать высвобождение этих биогенных аминов и их обратный захват. Кроме того, нейролептики оказывают М-холинолитическое и антисеротониновое действие.

Для характеристики спектра безопасности антипсихотические средства классификацируют на «типичные» и «атипичные» нейролептики. Для «типичных» характерно проявление воздействия на экстрапирамидную систему в виде развития паркинсонизма и

245

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

других двигательных нарушений. При назначении «атипичных» антипсихотических средств эти явления выражены слабо и проявляются редко. Основными представителями этих групп являются следующие средства:

«Типичные» антипсихотические средства:

•Производные фенотиазина (хлорпромазин, трифтазин, фторфеназин),

•Производные тиоксантена (хлорпротиксен),

•Производные бутирофенона (галоперидол).

«Атипичные» антипсихотические средства:

•Бензамиды (сульпирид),

•Производные бензодиазепина (клозапин).

Нейролептики проявляют широкий спектр фармакологического воздействия, включая их способность снижать АД (за счет альфаадреноблокирующего действия), понижать нормальную температуру тела, оказывать противорвотное действие, снижать тонус скелетной мускулатуры, усиливать действие препаратов с центральным депремирующим эффектом, оказывать М-холинолити- ческое действие; у некоторых препаратов выражено Н1-гистами- ноблокирующее действие (антигистаминная активность) и др.

АТС-классификация предусматривает деление нейролептиков в зависимости от особенностей химической структуры на следующие подгруппы:

•Фенотиазины с диметиламинопропильной группой (хлорпромазин, левомепромазин, промазин);

•Фенотиазины с пиперазиновой структурой (флуфеназин, перфеназин, прохлорперазин, трифлуоперазин, тиопроперазин);

•Фенотиазины с пиперидиновой структурой (перициазин, тиоридазин);

•Бутирофеноновые производные (галоперидол, бенперидол, дроперидол);

•Производные индола (сертиндол, зипрасидон);

•Производные тиоксантена (флупентиксол, зуклопентиксол);

•Дибензодиазепины и их производные (клозапин, оланзапин, кветиапин);

•Бензамиды (сульпирид, сультоприд, тиаприд, амисульприд);

•Соли лития;

•Прочие нейролептики (рисперидон).

Анксиолитики — это лекарственные средства, снижающие внутреннее напряжение, устраняющие беспокойство, страх, тревогу. Большинство представителей этой группы не оказывают

246

воздействия на вегетативную нервную систему и в отличие от нейролептиков не вызывают экстрапирамидных нарушений.

В зависимости от химической принадлежности выделяют следующие группы анксиолитиков:

•Производные бензодиазепина,

•Производные дифенилметана,

•Карбаматы,

•Производные дибензо-бицикло-октадиена,

•Производные азаспиродеканедиона,

•Иные анксиолитики.

Наиболее широко распространенной и многочисленной группой анксиолитиков являются производные бензодиазепина. Препараты этого ряда проявляют анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксантное, противосудорожное и амнестическое действие. Механизм действия их обязан способности оказывать агонистическое действие по отношению к бензодиазепиновым рецепторам, тесно связанным с ГАМКА-рецепторами, в результате чего развивается ГАМК-миметический эффект. В ряду бензодиазепиновых производных выделяют группу препаратов с отсутствующим или минимально выраженным седативно-гипнотиче- ским действием. Такие препараты часто обозначаются как «дневные анксиолитики», поскольку не угнетают условно-рефлектор- ную деятельность и могут использоваться лицами, занятыми видами деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Часто в клинической практике используется классификация анксиолитиков по длительности действия:

•Препараты длительного действия (24-48 часов) – феназепам, диазепам, хлордиазепоксид и др.;

•Препараты средней продолжительности действия –(6-24 часа) — нозепам, лоразепам и др.;

•Препараты короткого действия (менее 6 часов) – мидазолам и др. Производное азаспиродекандиона буспирон проявляет частич-

ный агонизм по отношению к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ1А и воздействует на дофаминовые рецепторы, но не проявляет ГАМК-миметического действия.

Анксиолитики применяются при неврозах и неврозоподобных состояниях; их используют в качестве средств для премедикации перед хирургическим вмешательством, как снотворные средства при бессоннице; парентерально их вводят при эпилептическом статусе и др.

247

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ СПРАВОЧНИК

Снотворные средства способствуют наступлению засыпания и обеспечивают необходимую продолжительность сна. В качестве снотворных средств используются препараты с различными механизмами действия.

В ряду снотворных средств выделяют следующие группы препаратов:

•Барбитураты,

•Комбинации барбитуратов с другими веществами,

•Альдегиды и их производные,

•Бензодиазепиновые производные,

•Производные пиперидиндиона,

•Бензодиазепиноподобные средства,

•Иные снотворные и седативные средства,

•Комбинации снотворных и седативных средств с иными лекарственными средствами.

Барбитураты — это снотворные средства, уже давно используемые в клинической практике. В небольших дозах они оказывают седативное действие, в средних — снотворное, а в высоких дозах

– наркотическое действие.

Снотворное действие барбитуратов развивается как следствие снижения активирующего влияния ретикулярной формации на кору головного мозга. Они взаимодействуют с аллостерическими участками ГАМКА-бензодиазепин-барбитуратного рецепторного комплекса, вызывая в конечном итоге усиление тормозного эффекта ГАМК.

Особенностью барбитуратов является снижение их эффективности при повторных назначениях за счет развития привыкания. Длительное использование может сопровождаться развитием лекарственной зависимости. С учетом этого продолжительный прием препаратов этой группы нерационален. Барбитураты вызывают сон близкий к естественному, но при этом отмечается нарушение его структуры, проявляющееся укорочением фазы «быстрого сна». При отмене этих препаратов, наоборот, фаза «быстрого сна» удлиняется сверх нормы. Этот эффект получил название феномена «отдачи». Многие представители этой группы снотворных являются индукторами микросомальных ферментов печени, что может быть причиной быстрой биотрансформации лекарственных средств, которые назначаются на фоне терапии барбитуратами, а поэтому снижения их эффективности. В высоких дозах они способны вызывать угнетение ЦНС, угнетение центров продолговатого мозга (дыхательного и сосудодвигательного центров), нарушать функцию почек.

248

В качестве снотворных средств в настоящее время чаще используются препараты бензодиазепинового ряда. Снотворное действие этих веществ связано с их преимущественным воздействием на лимбическую систему мозга за счет усиления ГАМК-ергического влияния. Лекарственные средства этой группы подразделяются по длительности на препараты короткого действия, средней продолжительности действия (T1/2 = 12-18 ч) и длительного действия (T1/2 = 30-40 ч). Препараты короткого действия (лоразепам, темазепам и др.) характеризуются быстрой инактивацией в организме с образованием неактивных метаболитов, поэтому их снотворное действие не сопровождается эффектом последействия. Напротив, препараты средней продолжительности (оксазепам, тазепам, темазепам, нитразепам и др.) и длительного действия (феназепам, флуразепам, диазепам и др.) характеризуются ярким эффектом последействия, которое проявляется в течение всего последующего дня в виде седативного действия, нарушения памяти, замедления двигательных реакций; эти эффекты кумулируют при длительном использовании лекарственных средств. Однако эффект «отдачи» ярче проявляется при назначении кратковременно действующих средств. Отмену бензодиазепиновых снотворных средств следует осуществлять постепенно.

Существует группа снотворных средств, которые по своей структуре не являются производными бензодиазепина, но обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам (золпидем, зопиклон, залеплон). Эти препараты оказывают снотворное, седативное, анксиолитическое, миорелаксантное, противосудорожное и амнестическое действие. Феномен «отдачи» при их применении выражен слабо. Но при длительном назначении они могут вызывать привыкание и лекарственную зависимость (психическую и физическую), поэтому курс их использования не должен превышать 4-х недель, что позволяет ограничить развитие побочных реакций, а также привыкания и пристрастия.

Фенотиазины с диметиламинопропильной группой

N05АА01 Хлорпромазин

Chlorpromazine

N05АА02 Левомепромазин

Levomepromazine

249

Фенотиазины с пиперазиновой структурой

N05АВ02 Флуфеназин

Fluphenazine

N05АВ03 Перфеназин

Perphenazine

N05АВ04 Прохлорперазин

Prochlorperazine

N05АВ06 Трифлуоперазин

Trifluoperazine

N05АВ08 Тиопроперазин

Thioproperazine

Фенотиазины с пиперидиновой структурой

250