Глава 1.

Сахарный диабет – классификация, клиника, диагностика

Эпидемиология и медико-социальная значимость сахарного диабета

Термин «сахарный диабет» объединяет метаболические нарушения различной этиологии, развивающиеся в результате дефектов секреции инсулина и/или действия инсулина, приводящих к расстройству всех видов обмена веществ, но преимущественно углеводного, что проявляется хронической гипергликемией. Сахарному диабету свойственно генерализованное поражение сосудов – микро- и макроангиопатии, которые могут обусловить развитие патологических изменений в органах и тканях, опасных для здоровья и самой жизни больных (диабетическая гангрена, неизлечимая слепота, нефросклероз с синдромом хронической почечной недостаточности и т.д.)

Распространенность сахарного диабета (СД) среди взрослого населения в большинстве регионов мира составляет 4-6%. Статистические данные свидетельствуют о неуклонном росте числа больных СД, приобретающем эпидемический характер. В настоящее время в мире СД болеют более 190 млн. человек и, по прогнозам, к 2010 г. их число возрастет до 230, а к 2025 г. до 300 млн. Ежегодно количество больных СД увеличивается на 5-7%, а каждые 12-15 лет удваивается. В России в 2000 г. зарегистрировано около 8 млн. больных СД или 5% населения, к 2025 г. прогнозируется увеличение числа больных до 12 млн. Выборочные эпидемиологические исследования показывают, что истинное количество больных, речь преимущественно идет о больных СД-2, в 2-3 раза превышает число зарегистрированных случаев.

Необходимо отметить медико-социальную значимость данного заболевания, обусловленную прежде всего влиянием на продолжительность и качество жизни больных его поздних осложнений (нефропатия, ретинопатия, гангрена нижних конечностей, полинейропатия). Так, ожидаемая продолжительность жизни у больных СД-1 укорачивается на одну треть. Самой частой причиной преждевременной смерти больных, страдающих СД с юного возраста, является поражение почек - диабетическая нефропатия с развитием хронической почечной недостаточности. Среди всех пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, 30% страдают СД. Летальность от уремии при СД-1 составляет от 30 до 50 %.

Диабет является самой частой причиной слепоты у лиц среднего возраста. Риск развития слепоты у больных СД в 25 раз превышает аналогичный показатель в общей популяции.

К инвалидизации, а в ряде случаев и гибели больного приводит развитие диабетической гангрены. Более половины ампутаций конечностей, не связанных с травмами, приходится на долю больных СД. По данным МЗ

8

России, в нашей стране в год производится более 11000 ампутаций нижних конечностей у больных СД.

СД предрасполагает к развитию атеросклероза, поскольку, помимо обычных факторов риска, таких как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, гиподинамия, ожирение, генетическая предрасположенность, при СД имеются дополнительные специфические неблагоприятные атерогенные факторы – гипергликемия, гиперинсулинемия, патология тромбоцитарного звена гемостаза, диабетическая нефропатия. Так, риск развития ишемической болезни сердца, основу которой составляет атеросклероз, в 3 раза выше у больных СД, чем в общей популяции. Риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает в 4 раза, если СД сочетается с артериальной гипертензией, и в 10 раз, если к этим заболеваниям присоединяется диабетическая нефропатия. В промышленно развитых странах ишемическая болезнь сердца в 30-50% случаев становится причиной смерти больных СД в возрасте старше 40 лет. Диабету также сопутствует увеличение частоты случаев мозговых инсультов в 2-3 раза.

Таким образом, СД может привести как к инвалидизации, так и к преждевременной смерти больного. В структуре смертности населения СД занимает место непосредственно после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Если к вышесказанному добавить, что больные СД нуждаются в пожизненном применении сахарснижающих препаратов, а также в 2 раза чаще требует госпитализации, чем население в целом, то медико-социальная значимость данной проблемы становится очевидной.

Факторы риска и диагностика сахарного диабета

Учитывая высокую распространенность СД в некоторых странах, его активный поиск проводят путем лабораторного обследования всего населения. Такой метод требует больших материальных затрат. Целесообразнее с помощью анкетирования выделить группы населения, в которых вероятность развития данного заболевания наиболее высока, - так называемые группы риска. Последние подразделяются на группы абсолютного и относительного риска.

Наиболее велика вероятность обнаружения СД в группе абсолютного риска. В нее входят лица с генетической предрасположенностью, а именно:

1)однояйцевый близнец, партнер которого болен СД. Конкордантность монозиготных близнецов с СД-2 превышает 70%, достигая, по данным ряда авторов, 90-100% в течение всей жизни, а с СД-1 – не превышает 50%;

2)дети, у которых оба родителя больны диабетом. Риск развития СД-1 в этой группе составляет 20 % в первые 20 лет жизни и около 50 % - в течение всей жизни. При СД-2 оценка степени риска выше. Вероятность же развития СД-1 в первые 20 лет жизни у ребенка, родившегося от здоровых родителей, составляет всего 0,3 %;

3)дети, у которых один из родителей болен диабетом, а по линии другого больны родственники;

9

4)дети, у которых один из родителей болен диабетом или же больны братья, сестры;

5)матери, родившие мертвого ребенка, у которого обнаружена гиперплазия островковой ткани поджелудочной железы.

Вреализации наследственной предрасположенности большую роль играют факторы внешней среды. При СД-2 таким решающим фактором чаще всего является ожирение. Распространенность СД-2 возрастает по мере увеличения избытка массы тела. Так, при 1-й степени ожирения частота диабета 2-го типа увеличивается вдвое по сравнению с распространенностью заболевания среди лиц, имеющих нормальную массу тела; при 2-й степени ожирения – в 5 раз, при 3-й степени – в 8-10 раз.

Вгруппу так называемого «относительного» риска входят лица, имеющие:

1)ожирение,

2)распространенный атеросклероз,

3)ишемическую болезнь сердца,

4)артериальную гипертензию,

5)хронический панкреатит,

6)эндокринные заболевания, сопровождающиеся гиперпродукцией контринсулиновых гормонов (болезнь и синдром Иценко-Кушинга, феохромоцитома, акромегалия, диффузный токсический зоб и др.);

7)почечный диабет,

атакже лица:

8)длительно принимающие препараты глюкокортикоидов,

9)пожилого и старческого возраста,

10)женщины, родившие ребенка с массой тела более или равной 4000 г, 11)женщины с отягощенным акушерским анамнезом – гестоз первой

половины беременности, мертворождение и др., 12)беременные при сроке беременности свыше 20 недель.

Лица, имеющие вышеперечисленные факторы риска, проходят лабораторное обследование для выявления возможных нарушений углеводного обмена, включающее два этапа. Цель первого этапа – установить явный, манифестный СД. Для этого исследуется уровень глюкозы натощак (гликемия натощак означает уровень глюкозы крови утром перед завтраком после предварительного голодания не менее 8 часов) или в течение суток. У здорового человека уровень глюкозы в капиллярной крови натощак составляет 3,3-5,5 ммоль/л (59-99 мг%); колебания гликемии в течение суток существенно ниже «почечного порога» для глюкозы, составляющего 8,9-10,0 ммоль/л (160-180 мг%); при этом в суточной моче сахар отсутствует.

Диагноз СД может быть поставлен при наличии положительного хотя бы одного из нижеперечисленных тестов:

1) уровень глюкозы в капиллярной крови натощак ³6,1 ммоль/л (110 мг %);

10

2) случайное обнаружение повышенной концентрации глюкозы в капиллярной крови ³ 11,1 ммоль/л (200мг%) (исследование проводится в любое время суток вне зависимости от давности последнего приема пищи).

Гипергликемия натощак и в течение суток в большинстве случаев сопровождается клиническими проявлениями диабета (полиурия, полидипсия и др.). При наличии указанных симптомов для постановки диагноза СД достаточно однократно обнаружить повышение гликемии ³6,1 ммоль/л (110 мг%) натощак или ³11,1 ммоль/л (200 мг%) в произвольное время. Дополнительного обследования в этих случаях не требуется. При отсутствии клинических проявлений диагноз СД должен быть подтвержден повторным определением гликемии в последующие дни.

Диагностическое значение обнаружения глюкозурии для постановки диагноза СД невелико, поскольку сахар в моче может присутствовать не только при нарушении углеводного обмена, то есть СД, но и при других состояниях – патологии почек, беременности, употреблении в пищу большого количества сладкого. Необходимо отметить, что почечный порог для глюкозы, то есть уровень, при котором глюкоза начинает определяться в моче, значительно варьирует (табл.1, стр. 10). В связи с этим глюкозурия как отдельно взятый показатель для постановки диагноза СД использоваться не должна.

Таким образом, выявление именно гипергликемии дает основание диагностировать СД, определение нормального уровня глюкозы крови позволяет исключить данное заболевание.

После исключения явного сахарного диабета проводится 2-й этап обследования – пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) в целях выявления нарушенной толерантности к глюкозе. ПГТТ проводится на фоне обычной диеты. Натощак после ночного голодания длительностью 10-14 часов обследуемый выпивает приготовленный раствор глюкозы: – 75 г глюкозы растворяют в стакане воды (рекомендация экспертов ВОЗ, 1980 г.). Забор проб крови делают натощак и через 2 часа.

В табл.2 (стр. 10) приведены критерии оценки ПГТТ. В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ (1999 г.) результаты проведенного ПГТТ оцениваются следующим образом:

1)нормальная толерантность характеризуется уровнем глюкозы в капиллярной крови через 2 часа после нагрузки глюкозой < 7,8 ммоль/л (140 мг%);

2)повышение концентрации глюкозы в капиллярной крови через 2 часа

после нагрузки глюкозой ³7,8 ммоль/л (140 мг%), но ниже 11,1 ммоль/л (200 мг%) свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе;

3) содержание глюкозы в капиллярной крови через 2 часа после нагрузки глюкозой ³11,1 ммоль/л (200 мг%) свидетельствует о предварительном диагнозе СД, который должен быть подтвержден последующими исследованиями;

11

Таблица 1

Почечный порог гликемии

Таблица 2

Диагностические критерии сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена (ВОЗ, 1999)

12

4) идентифицируется новая группа нарушений углеводного обмена – нарушенная гликемия натощак, включающая лиц с уровнем глюкозы в капиллярной крови натощак от 5,6 ммоль/л (100 мг%) до 6,0 ммоль/л (110 мг %) при нормальных показателях гликемии через 2 часа после нагрузки глюкозой (< 7,8 ммоль/л или 140 мг%).

Нарушенная гликемия натощак, так же как и нарушенная толерантность к глюкозе, рассматривается в качестве предиктора СД 2 типа.

Таким образом, диагноз СД может быть поставлен при повышении уровня глюкозы в капиллярной крови натощак ³6,1 ммоль/л (110 мг%) или

³11,1 ммоль/л (200 мг%) – при проведении исследования в любое время суток вне зависимости от давности предшествующего приема пищи, или же ³11,1 ммоль/л (200 мг%) – при исследовании гликемии через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы. В повседневной практике для установления диагноза СД рекомендуется использовать показатель содержания глюкозы в крови натощак, а не результаты орального глюкозотолерантного теста. Последний рекомендуется проводить, прежде всего, в сомнительных случаях, когда уровень тощаковой гликемии >5,5 ммоль/л (100 мг%), но <6,1 ммоль/л (110 мг%).

Классификация, предложенная экспертами ВОЗ в 1999 г. (табл.3, стр. 11), построена по этиологическому принципу и включает метаболические нарушения различного генеза, характеризующиеся состоянием хронической гипергликемии. В ней выделяют четыре клинических типа СД: СД-1, СД-2, другие специфические типы СД (при эндокринопатии, лекарственный диабет и т.д.) и гестационный диабет или диабет беременных.

СД-1 – заболевание, характеризующееся деструкцией b-клеток поджелудочной железы, прогрессирующей с различной скоростью и приводящей рано или поздно к абсолютному дефициту эндогенного инсулина. Диагностируется 1-й тип у 5-10% больных и, как видно из табл. 4 (стр. 19), для него характерны развитие в молодом возрасте с пиком манифестации в пубертате, отсутствие большой концентрации семейных форм заболевания, отсутствие ожирения. СД-1 характеризуется острым началом, кетоацидозом, нередко развивающимся в момент клинической манифестации, особенно в случае возникновения заболевания в детском или подростковом возрасте, для которого свойственно быстрое прогрессирование деструкции b-клеток и выраженная инсулинопения, что подтверждается низким или неопределяемым уровнем С-пептида в плазме крови. Для предупреждения кетоацидоза и кетоацидотической комы, а следовательно поддержания жизни при 1-м типе диабета, требуется введение экзогенного инсулина.

В зависимости от механизма развития СД-1 подразделяется на два подтипа – аутоиммунный и идиопатический.

13

Таблица 3

Классификация сахарного диабета (ВОЗ, 1999)

14

Продолжение табл. 3

Другие типы сахарного диабета

Генетические дефекты функции β-клеток:

MODY-1;

MODY-2;

MODY-3;

MODY-4;

митохондриальная мутация ДНК;

другии.

Генетические дефекты в действии инсулина:

резистентность к инсулину типа А;

лепречаунизм;

синдром Рабсона-Менденхолла;

липоатрофический диабет;

другие.

Болезни экзокринной части поджелудочной железы:

панкреатит;

травма/панкреатэктомия;

неоплазии;

кистозный фиброз;

гемохроматоз;

фиброкалькулезная панкреатопатия.

Эндокринопатии:

акромегалия;

синдром Кушинга;

глюкагонома;

феохромоцитома;

тиреотоксикоз;

соматостатинома;

альдостерома;

другие.

15

Продолжение табл. 3

Лекарства или химикалии, индуцирующие диабет:

вакор;

пентамидин;

никотиновая кислота;

глюкокортикоиды;

тиреоидные гормоны;

тиазиды;

дилантин;

a-интерферрон;

b-адреноблокаторы;

диазоксид;

другие.

Инфекции, индуцирующие диабет:

врожденная краснуха;

цитомегаловирус;

другие.

Необычные формы иммуноопосредованного диабета:

² Stiff-man² -синдром (синдром обездвиженности);

наличие антител к рецепторам инсулина;

наличие антител к инсулину;

другие.

Другие генетические синдромы, сочетающиеся с сахарным диабетом:

синдром Дауна;

синдром Клайнфельтера;

синдром Тернера;

синдром Вольфрама;

атаксия Фридрейха;

хорея Гентингтона;

синдром Лоренса-Муна-Бидля;

миотоническая дистрофия;

порфирия;

синдром Прадера-Вилли;

другие.

16

СД-1 является полигенным заболеванием, генетическая предрасположенность к которому связана с несколькими генами, и в первую очередь, с определенными генами системы HLA (DR3, DR4, DQA, DQB), тогда как при СД-2 этой связи не наблюдается. В том случае, когда развитие СД-1 ассоциируется с определенными антигенами системы HLA, сопряженными с генами иммунного ответа, развивается аутоиммунный подтип заболевания. Иммунологические изменения, происходящие в островках поджелудочной железы и характеризующиеся их специфической лимфоидной инфильтрацией – инсулитом, - приводят к деструкции β-клеток, проявляющейся со временем выраженной инсулинопенией и клинической манифестацией заболевания. В этот же период в крови у больных выявляют специфические аутоантитела, направленные против β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, у больных с аутоиммунным подтипом обнаруживают наряду с генетическими маркерами и иммунологические маркеры заболевания. Для реализации генетической предрасположенности необходимо воздействие факторов внешней среды, выступающих в роли триггера аутоиммунного процесса в островковой ткани поджелудочной железы. К таким внешним факторам относят вирусы, обладающие тропностью к β-клеткам (вирусы Коксаки, эпидемического паротита, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус и др.), ряд инградиентов пищевых продуктов, в частности коровьего молока, а также некоторые химические вещества (вакор, стрептозотоцин и др.).

В тех случаях (чаще всего у лиц не относящихся к европейской расе, то есть у пациентов африканской и азиатской рас), когда также имеют место деструкция и уменьшение числа β-клеток, сопровождающиеся постоянной инсулинопенией, но неизвестна причина деструкции β - клеток, заболевание относят к идиопатическому подтипу СД-1. У этих больных, несмотря на сходство клинической картины, не обнаружены доказательства наличия аутоиммунного процесса в островковой ткани поджелудочной железы и не выявлена связь с HLA.

Таким образом, в настоящее время СД-1 рассматривается как полигенное мультифакторное заболевание, приводящее к развитию абсолютного инсулинодефицита, нарушению углеводного, а затем и других видов обмена веществ. Аутоиммунный подтип заболевания может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго.

Самую многочисленную группу составляют больные СД-2. Удельный вес СД-2 в общей совокупности составляет, по данным различных авторов, не менее 85-90%. Заболевание имеет несомненную наследственную детерминированность, однако до настоящего времени не обнаружены достаточно надежные генетические маркеры СД-2.

При СД-2, как правило, одновременно имеются два ведущих патофизиологических дефекта - нарушение инсулиносекретирующей функции β - клеток и инсулинорезистентность, которые присутствуют у каждого конкретного больного в различных соотношениях. Это нашло свое

17

отражение в классификации, в которой указывается, что СД-2 может быть с преобладанием дефектов секреции инсулина или с преобладанием инсулинорезистентности. У большинства больных СД-2 ухудшение тканевой чувствительности к инсулину представляет собой первичный или наследуемый дефект. Если β-клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, необходимый для того, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Такая последовательность метаболических нарушений характерна прежде всего для больных с ожирением. Значительно реже первичный дефект возникает на уровне β - клеток, т.е. имеет место вначале нарушение секреции инсулина, а затем присоединяется инсулинорезистентность.

Другие специфические типы СД, а именно – генетический дефект β-клеток, генетический дефект действия инсулина, болезни поджелудочной железы, эндокринопатии, лекарственный диабет, нетипичные иммунные формы, генетические синдромы – встречаются значительно реже по сравнению с СД типа 2 и типа 1.

В подраздел «генетические дефекты функции β-клеток» относят те случаи СД, которые обусловлены моногенным дефектом β-клеточной функции, прежде всего диабет MODY – диабет взрослого типа у молодых. Заболевание встречается нечасто, примерно у 1-2% больных СД. Для MODY характерно аутосомно-доминантное наследование, связанное с нарушением синтеза инсулина. Существует пять разновидностей MODY,среди которых чаще других встречаются MODY-2 и MODY-3. MODY-2 обусловлен мутациями в гене, кодирующем фермент глюкокиназу, вследствие чего активность последнего либо снижается, либо полностью утрачивается, а это в свою очередь приводит к уменьшению чувствительности β-клеток к глюкозе и повышению порогового уровня глюкозы крови, необходимого для активации секреции инсулина. Все это ведет к значительному, более чем на 60%, снижению секреции инсулина у больных с дефицитом глюкокиназы.

Кгенетическим дефектам действия инсулина относят:

-резистентность к инсулину типа А;

-лепречаунизм;

-синдром Рабсона-Менденхолла;

-липоатрофический диабет.

Установлено, что развитие диабета в перечисленных случаях обусловлено мутацией гена рецепторов инсулина, приводящей к нарушениям периферического действия инсулина, т.е. к инсулинорезистентности.

Диабет может возникать и при заболеваниях экзокринной части поджелудочной железы, таких как хронический панкреатит, травма/ панкреатэктомия, фиброкалькулезный панкреатит, неоплазия, гемохроматоз и др.. Перечисленные заболевания, как правило, характеризуются вовлечением в патологический процесс значительной – более 90% - части поджелудочной железы, что наряду с выраженным нарушением экзокринной функции может приводить к недостаточности секреторной функции β-клеток.

18

Эндокринопатии – болезнь и синдром Иценко-Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, гипертиреоз и другие характеризуются гиперсекрецией гормонов, обладающих выраженным контринсулиновым действием, а, значит, могут сопровождаться развитием вторичного СД. Время клинической манифестации нарушений углеводного обмена при этом зависит от компенсаторных резервов β-клеток.

СД, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами: вакор, пентамидин, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, ά-интерферон, никотиновая кислота, неселективные β-блокаторы, некоторые психотропные препараты. Следует иметь в виду, что перечисленные препараты вызывают СД не сами по себе, а могут лишь спровоцировать его развитие у лиц, имеющих предрасположенность к данному заболеванию.

СД, индуцированный инфекциями. Определенные вирусы, такие как вирус коревой краснухи, эпидемического паротита, цитомегаловирус, вирус Коксаки, аденовирус и другие, вероятно, участвуют в воспалительном процессе островковой ткани поджелудочной железы - инсулите, приводя к деструкции β-клеток, снижению секреции инсулина и клинической манифестации диабета.

В представленной классификации предлагается выделить в самостоятельную группу СД, который может встречаться при некоторых иммунологических заболеваниях, обозначив эту группу как «необычные формы иммуноопосредованного диабета». К таким заболеваниям относят:

1)«Stiff-man»-синдром, или синдром обездвиженности - аутоиммунное заболевание ЦНС, характеризующееся ригидностью аксиальных мышц с болезненным их спазмом. В крови при данном синдроме выявляются в высоком титре антитела к глютаматдекарбоксилазе, и почти у половины пациентов развивается СД.

2)Системная красная волчанка и некоторые другие аутоиммунные заболевания. При этих заболеваниях в организме пациентов иногда обнаруживаются антитела к рецепторам инсулина, которые обуславливают инсулинорезистентность и могут стать причиной развития СД.

Известно, что многие генетические синдромы могут сочетаться с нарушением углеводного обмена. В этой связи в классификации выделяют в отдельную группу «другие генетические синдромы, сочетающиеся с

сахарным диабетом». В нее входят заболевания, обусловленные хромосомными нарушениями: синдром Дауна, синдром ШерешевскогоТернера, синдром Клайнфельтера. Такие синдромы как синдром Лоренса- Муна-Бидля, синдром Прадера-Вилли, синдром Вольфрама также могут ассоциироваться с диабетом.

Четвертый клинический тип сахарного диабета, согласно классификации ВОЗ (1999), определен как гестационный СД. Гестационный СД, или СД беременных, объединяет все нарушения углеводного обмена, впервые возникшие или выявленные во время беременности. Женщины, у которых беременность наступила на фоне уже существовавшего СД, в эту

19