методички инфекции / hepatitis_HIV-2020-posobie

Список сокращений к учебному пособию “Острые вирусные гепатиты”.

АГ 0 алкогольный гепатит; АД 0 артериальное давление;

АДГ 0 алкогольдегидрогеназа; АЗКЦТ 0 антителозависимая клеточная цитотоксичность; АИГ 0 аутоиммунный гепатит;

АлАТ 0 аланиновая аминотрансфераза (трансаминаза); АМА 0 антимитохондриальные антитела; АНА 0 антинуклеарные антитела;

Анти0LKM 0 антитела к печёночно0почечным микросомам; АсАТ 0 аспарагиновая аминотрансфераза (трансаминаза); БВ 0 болезнь Вильсона0Коновалова;

ВГ (А, Е, В, D, С) 0 вирусный гепатит (А, Е, В, D, С); ГАМК 0 гамма0аминомасляная кислота; ГГТП (γ−ГТП) 0 гамма0глутамилтранспептидаза;

ГНТ0II 0 гиперчувствительность немедленного типа; ГЦК 0 гепатоцеллюлярная карцинома; ГЭБ 0 гематоэнцефалический барьер;

ДВС0синдром 0 синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания;

ЖКБ 0 желчнокаменная болезнь; ЖКК 0 желудочно0кишечное кровотечение; ИФА 0 иммуноферментный анализ; ЛДГ 0 лактатдегидрогеназа;

МНС01, 2 0 главный комплекс гистосовместимости (1, 2 типа); ОВГ (В, Д, С) 0 острый вирусный гепатит (В, Д, С); ОЖПБ 0 острая жировая печень беременных; ОПечН 0 острая печеночная недостаточность; ОПЭ 0 острая печёночная энцефалопатия; ПИ 0 протромбиновый индекс; ПЦР 0 полимеразная цепная реакция;

РНГА 0 реакция непрямой гемагглютинации; СЖ 0 синдром Жильбера; СКВ 0 системная красная волчанка;

УЗИ 0 ультразвуковое исследование; ХВГ 0 хронический вирусный гепатит; ЩФ 0 щелочная фосфатаза; ЭЭГ 0 электроэнцефалография;

Ag 0 антиген;

anti0SLA 0 антитела к растворимому печёночному антигену; anti0SMA 0 антитела к гладким мышцам;

Ig 0 иммуноглобулин;H(A,E,B,D,C)V 0 к вирусу (A,E,B,D,C) гепатита.

ОСТРЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ (ОВГ)

Врезультате изучения темы "Острые вирусные гепатиты" студент должен уметь:

I. Целенаправленно проводить сбор и анализ диагностически значимой информации о состоянии здоровья пациента, выявляя жалобы, позволяющие заподозрить наличие у него гепатита, собрать подробный анамнез заболевания, выявляя возможную цикличность его течения (наличие дожелтушного и желтушного периодов), эпиданамнез на протяжении времени, соответствующего максимально возможной продолжительности инкубационного периода, перенесенные заболевания, анамнез жизни (отношение пациента к группам риска) и др.;

0 проводить клиническое обследование больного (опрос, осмотр, пальпация, перкуссия);

0 выявить наличие клинических симптомов и синдромов гепатита (интоксикационного, диспепсического, желтушного, геморрагического, астеновегетативного и др.).

0 правильно оценить тяжесть состояния больного по результатам клинического обследования;

0 определить и обосновать план лабораторного обследования больного, анализировать имеющиеся результаты биохимического и иммунологического исследований;

0 выявлять специфические осложнения вирусных гепатитов по клинико0 лабораторным данным (ОПечН, ОПЭ, холестаз).

II. Владеть алгоритмом постановки клинического диагноза "Вирусный гепатит А", "Вирусный гепатит Е", "Вирусный гепатит В", "Вирусный гепатит Д", "Вирусный гепатит С".

III. Назначать адекватную патогенетическую терапию.

IV. Самостоятельно работать с учебной, справочной и научной литературой.

Врезультате изучения темы "Вирусные гепатиты" студент должен знать: 0 сущность клинических симптомов и синдромов заболевания,

осложнений и неотложных состояний с позиции патогенеза; 0 принципы диагностики, лечения и профилактики в связи с этиологией,

патогенезом и иммуногенезом; 0 принципы классификации ОВГ (в соответствии с нормативной

документацией: инструкция Министерства Здравоохранения СССР № 408 от 12.07.88г. и приказа Комитета Здравоохранения г.Москвы №283 от

06.07.2000г. "О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами").

0 правила госпитализации, выписки и диспансерного наблюдения больных, методы профилактики заболевания.

Вирусные гепатиты (ВГ) представляют собой одну из самых актуальных мировых проблем современной медицины. Это связано с повсеместным распространением ВГ, высоким уровнем заболеваемости, исчисляемым сотнями миллионов человек, тяжестью и нередко непредсказуемостью их клинического течения и исхода, возможностью хронизации инфекционного процесса (при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом передачи инфекции) с возможным развитием цирроза, неопластических процессов в печени. Следует учитывать так же увеличение в последние годы числа больных микст0формами гепатитов (B+D; B+C; и др.сочетаний).

Среди всей инфекционной патологии, регистрируемой на территории РФ, вирусные гепатиты наносят наибольший экономический ущерб в расчете на 1 случай заболевания, а по суммарному экономическому ущербу уступают только ОРЗ (включая грипп). Все вышесказанное подчеркивает актуальность проблемы ВГ, обязывает врачей общей практики хорошо ориентироваться в вопросах диагностики, лечения, реабилитации больных острыми и хроническими вирусными гепатитами, профилактики заболевания.

Сходство основных звеньев патогенеза, клинических проявлений, подходов к диагностике и лечению острых вирусных гепатитов различной этиологии делает целесообразным представить о с н о в н ы е о б щ и е п о л о ж е н и я темы в отдельном блоке 0 "Острые вирусные гепатиты. Общая часть".

В этом разделе рассмотрены: классификация вирусных гепатитов, патогенетические механизмы поражения печени, патоморфология, основные клинико0лабораторные синдромы заболевания и его осложнений, принципы клинико0лабораторной диагностики и дифференциальной диагностики, лечения ОВГ.

ОСТРЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ. ОБЩАЯ ЧАСТЬ.

К острым вирусным гепатитам (ОВГ) 0 как к самостоятельным нозологическим формам 0 относят заболевания человека, вызываемые гепатотропными вирусами A, B, C, D, E. В то же время развитие клинической картины острого вирусного гепатита может быть частным проявлением, а иногда грозным осложнением иных вирусных заболеваний человека (например, герпетических, энтеровирусных заболеваний, аденовирусной инфекции и др.). Дискутируемая в последнее время

этиологическая роль лимфотропных вирусов G и TT в развитии острых гепатитов до сих пор до конца не определена и потому не нашла освещения в настоящем методическом пособии.

Биологические свойства гепатотропных вирусов определяют различия в механизмах заражения и особенностях клинического течения болезни. По механизмам заражения ОВГ разделяются на две группы.

1. ОВГ с фекально%оральным механизмом передачи (гепатиты А и Е). Основные пути передачи вируса 0 водный, пищевой, контактно0бытовой.

Высокая устойчивость возбудителей к воздействию факторов внешней среды обеспечивает широкую распространенность этой группы заболеваний, нередко приобретающую эпидемический характер.

Этиологическими факторами этих гепатитов являются простые (безоболочечные) РНК0содержащие вирусы (вирус гепатита А, вирус гепатита Е), имеющие устойчивую антигенную структуру, представленную одним антигеном (А и Е, соответственно), высоко иммуногенными и интерфероногенными.

В результате, вызываемый ими инфекционный процесс носит самолимитирующий характер, заболевание протекает в острой форме, без последующей хронизации инфекционного процесса. Это обусловлено сбалансированностью действия клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также запуском механизмов апоптоза контаминированных гепатоцитов, способствующих элиминации вирусов без деструкции окружающих их тканей.

2. ОВГ с парентеральным механизмом передачи.

Этиологическими факторами ОВГ с парентеральным механизмом передачи являются оболочечные вирусы гепатитов (B, C), имеющие свои суперкапсиды, а также вирус гепатита D, приобретающий суперкапсид в процессе микст0инфекции с ВГВ. Эти вирусы обладают сложной антигенной структурой, подверженной мутационной изменчивости, а также другими механизмами "иммунного ускользания", в частности, недостаточным инициированием механизмов апоптоза.

Это может приводить к длительной (нередко пожизненной) персистенции вируса в организме больного, нередко с его внепечёночной репликацией. В результате инфекционный процесс может приобретать хроническое течение, сопровождаться длительной виремией и приводить к развитию аутоиммунных и неопластических процессов.

Клинические проявления гепатитов представлены сочетанием синдрома интоксикации и клинико0лабораторных признаков поражения печени. Наиболее закономерными из них являются синдромы цитолиза,

мезенхимального воспаления, нарушение билирубинового обмена с развитием в типичных случаях синдромов желтухи и холестаза.

При тяжёлом течении гепатитов появляются признаки печеночной недостаточности с развитием геморрагического, отёчно0асцитического синдромов и острой печёночной энцефалопатии (ОПЭ).

Механизмы поражения печени при ОВГ и их клинико лабораторные признаки.

Основой поражения печени при ОВГ является ц и т о л и з гепатоцитов. Его причинами могут быть непосредственное цитопатическое действие самих вирусов (вирусы гепатитов Д и С), развитие аутоиммунных реакций, но решающее значение имеет иммуноопосредованный цитолиз.

Иммуноопосредованный цитолиз осуществляется в результате реализации противовирусного иммунитета. Цитотоксические реакции осуществляют НК0клетки, СД8+ лимфоциты, распознающие на мембранах пораженных гепатоцитов комплекс МНС01 типа, ассоциированный с антигенами вируса. По мере формирования специфического гуморального иммунитета, на поверхностной мембране гепатоцитов происходит фиксация антител и иммунных комплексов, что является причиной развития антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ), реализуемой макрофагами.

Цитолиз начинается с локальных повреждений поверхностной мембраны гепатоцитов, повышения её проницаемости как для межклеточной среды, так и для молекулярных компонентов самой клетки, что приводит, в частности, к выходу из гепатоцитов ионов калия. Последние заменяются в гепатоците ионами натрия, кальция, что сопровождается изменением внутриклеточного рН, расстройством внутриклеточного метаболизма, задержкой жидкости, набуханием клетки.

Дальнейшее распространение процесса дезинтеграции мембран на внутриклеточные органеллы приводит к высвобождению активных гидролитических ферментов лизосом, разрушающих клеточные белки и нуклеиновые кислоты, развитию гидролитического аутолиза.

Гидролический аутолиз контаминированных и соседних интактных гепатоцитов приводит к формированию очагов некроза, повреждению внутритканевых капилляров, инфильтрации стромы плазменными

провоспалительные цитокины, вырабатываемые клетками желчных протоков, а также Купферовскими клетками, вследствие их активации

продуктами клеточного распада и антигенами кишечной микрофлоры. Биохимическими маркёрами цитолиза являются повышение уровня

активности в сыворотке крови внутриклеточных ферментов и прежде всего аминотрансфераз: аспартатаминотрансферазы (АсАТ), аланинамино0 трансферазы (АлАТ).

АсАТ существует в виде двух изоферментов 0 митохондриального и цитоплазматического. АлАТ присутствует только в цитоплазме клеток (АлАТц) и выводится из кровотока медленнее, чем АсАТц (цитоплазматический). При легко и среднетяжело протекающих острых вирусных гепатитах через поврежденные клеточные мембраны в кровь преимущественно выходят содержащиеся в цитоплазме гепатоцитов цитоплазматические АсАТ и АлАТ. При более глубоких повреждениях (некрозе) гепатоцитов, из них начинает выходить в кровь и митохондриальная АсАТ.

Биохимическим показателем мезенхимального воспаления служит повышение содержания в сыворотке крови белков острой фазы воспаления, осаждаемых тимоловым реактивом (повышение показателей тимоловой пробы).

Умеренно выраженный цитолиз и обусловленное им мезенхимальное воспаление клинически проявляются лихорадочной реакцией и другими симптомами интоксикации, увеличением размеров печени в результате её отёка, растяжением глиссоновой капсулы (ощущение "тяжести", болей в правом подреберье).

Субмассивный и массивный цитолиз гепатоцитов, формирование обширных некрозов в паренхиме печени, напротив, сопровождаются уменьшением размеров органа, болевыми ощущениями в эпигастрии и правом подреберье в результате изменения натяжения глиссоновой капсулы.

Цитолиз и мезенхимальное воспаление являются причиной нарушения функций печени во всех видах обмена.

Клиническим проявлением нарушения пигментного обмена является синдром ж е л т у х и , обусловленный билирубинемией.

Билирубинемия развивается за счёт непосредственного цитолиза гепатоцитов, снижения функций захвата и глюкуронизации билирубина, а также за счет нарушения экскреторной функции гепатоцита в виду падения активности АТФ0аз, принимающих участие в транспорте прямой фракции билирубина и других компонентов желчи через желчный полюс гепатоцита, что приводит к развитию синдрома х о л е с т а з а .

Под х о л е с т а з о м понимают нарушение (или прекращение) оттока желчи с накоплением её компонентов в печени и крови. При вирусных

гепатитах развивается внутрипечёночный холестаз. Патологический процесс при этом локализуется внутри печени на участке от микросом гепатоцитов до крупных желчных протоков. В основе лежит повреждение внутриклеточных мембран, выход солей желчных кислот через дефекты канальцев, нарушение гидроксилирования холестерина в процессе синтеза желчных кислот в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к уменьшению экскреции фракции желчи, зависящей от желчных кислот. Дополнительно, вследствие ингибирования канальцевой АТФ0азы, нарушается ток фракции желчи, независящей от желчных кислот.

В развитии холестаза участвуют также провоспалительные цитокины (ФНО0α, ИЛ04, ИЛ06, ИЛ08), синтезируемые клетками печени, желчных протоков, а также купферовскими клетками, вследствие их активации антигенами бактерий кишечной флоры. Эндотоксины и провоспалительные цитокины дезорганизуют транспортные системы, которые определяют желчеотделение, приводя к холестазу за счёт угнетения активности транспортёров желчных кислот.

Внутриклеточному холестазу способствует также сдавление желчных капилляров в результате отёка стромы печени при мезенхимальном воспалении.

Биохимически синдром холестаза проявляется повышением содержания в сыворотке крови прямой фракции билирубина, желчных кислот, холестерина, экскреторных ферментов 0 щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма0глутамилтранспептидазы (ГГТП). О холестатической форме ОВГ свидетельствует проявления синдрома холестаза на фоне отчётливого снижения активности аминотрансфераз.

Клиническим проявлением холестаза при ОВГ может служить длительно сохраняющиеся желтуха, ахолия кала, потемнение мочи, упорный кожный зуд.

Нарушение функции печени в белковом, жировом обменах, в метаболизме гормонов, детоксикационной функции лежит в основе развития острой печёночной (печёночно0клеточной) недостаточности (ОпечН).

Наиболее ярко ОпечН проявляется в нарушении белкового обмена. Возникающий при этом аминокислотный дисбаланс, нарушение синтеза мочевины из аммиака могут приводить к развитию ОПЭ (см. далее "Синдром интоксикации").

Недостаточность белково0синтетической функции печени проявляется, прежде всего, в количественном снижении факторов свёртывания крови, истощении прокоагулянтного звена гемостаза. В связи с этим особенно важное практическое значение в оценке тяжести течения гепатита имеет

10 ОСТРЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ. ОБЩАЯ ЧАСТЬ

факт снижения протромбинового индекса (ПИ). Нарушение гемостаза клинически проявляется развитием г е м о р р а г и ч е с к о г о с и н д р о м а (появление кровоизлияний на коже и слизистых, полостные кровотечения).

Отражением гипоальбуминемии является снижение онкотического давления плазмы (задержка жидкости в организме) и транспортной (детоксикационной) функции альбумина. В результате происходит выход водонерастворимых, токсичных метаболитов (в том числе неконъюгированной фракции билирубина) за пределы сосудистого русла в ткани. Cнижение суммарной сорбционной ёмкости альбумина приводит к уменьшению фиксации на нем альдостерона, что в свою очередь приводит к относительной гиперальдестеронемии, снижению диуреза и тем самым способствует задержке жидкости в организме. Эти механизмы лежат в основе о т ё ч н о 0 а с ц и т и ч е с к о г о синдрома. Биохимическим отражением гипоальбуминемии является снижение сулемовой пробы (сулемовый реактив осаждает альбумины).

Механизмы развития и клинические проявления синдрома интоксикации.

Синдром интоксикации составляет основу клинических проявлений ОВГ. В дебюте заболевания синдром интоксикации обусловлен появлением в крови медиаторов иммунитета и воспаления, связанных с развитием иммуноопосредованного цитолиза гепатоцитов и мезенхимального воспаления. Максимальная выраженность синдрома интоксикации, обусловленного этими механизмами, наблюдается при адекватном иммунном ответе макроорганизма на вирусную нагрузку. В этом случае интоксикационный синдром непродолжителен, ограничен пределами дожелтушного периода, ослабевает с развитием желтухи.

Проявления интоксикационного синдрома в дожелтушном периоде неспецифичны: последний может протекать с гриппоподобными, диспептическими, астеновегетативными жалобами, что дает основание выделить несколько клинических вариантов дожелтушного периода.

Гр и п п о п о д о б н ы й в а р и а н т дожелтушного периода начинается остро, с озноба, повышения температуры тела до 38039°C. Высокая лихорадка держится 205 дней, сопровождается головной болью, слабостью, утомляемостью, ломотой в мышцах и суставах, иногда 0 сухим кашлем, реже 0 катаральными проявлениями со стороны носо0 и ротоглотки.

Диспептический вариант 0 также характеризуется появлением синдрома интоксикации, иногда с субфебрильной лихорадкой, снижением или полным исчезновением аппетита, болями в эпигастрии и правом