Г Е П А Т И Т D |
101 |
Биохимический анализ крови:
АлАТ 2840 МЕ/л (норма 0,00030,0); АсАТ 1680 МЕ/л (норма 0030); билирубин общ. 162 мкмоль/л (норма 3,4020,5); билирубин связ. 96 мкмоль/л (норма 0,0008,6); ЩФ 220 МЕ/л (норма 40,00150,0); ПИ 80% (норма 800100%).
Всыворотке крови: HBsAg "+", anti0HBcor IgM "+", anti0HAV IgM "0", anti0 HCV IgG "0".
Назначена базисная дезинтоксикационная терапия, палатный режим, стол 5а. На 8 день на фоне проводимой базисной терапии (18 день болезни) отмечено кратковременное улучшение состояния и самочувствия: прекратился субфебрилитет, пациент стал заметно активнее, исчезла тошнота, появился аппетит, посветлела моча, начал окрашиваться стул, интенсивность желтухи уменьшилась.
На 24 день болезни отмечено ухудшение состояния пациента: вновь появилась тошнота, наросла слабость, стал беспокоить кожный зуд (преимущественно в ночное время суток), потемнела моча, вновь стала нарастать желтуха. Обратил внимание на повышенную кровоточивость дёсен при чистке зубов, был эпизод спонтанного носового кровотечения.
Биохимическое исследование крови на 26 день болезни: АлАТ 2240 МЕ/л (норма 0,00055,0); АсАТ 3122 МЕ/л (норма 0045); билирубин общ. 362 мкмоль/л (норма 3,4020,5); билирубин связ. 196 мкмоль/л (норма 0,0008,6); ЩФ 240 МЕ/л (норма 40,00150,0); ПИ 40% (норма 800100%).
Всыворотке крови HBsAg "0", anti0HBcor IgM "+",anti0HBcor IgG "+".
1.Поставьте и обоснуйте клинический диагноз при поступлении больного в стационар.
2.Чем можно объяснить появление второй волны желтухи?
3.Интерпретируйте результаты повторной маркёрной диагностики гепатитов и дополните её.
4.Определите тяжесть состояния больного и объём необходимой ему помощи.
Задача №2.
Пациент 39 лет обратился в поликлинику на 50й день болезни с жалобами на повышение температуры до 38,2°С, выраженную слабость, головокружение, бессонницу, тошноту, рвоту, боли давящего характера в правом подреберье, боли в правом коленном и голеностопных суставах, потемнение мочи, желтушную окраску склер.
Из анамнеза жизни: отмечает злоупотребление алкоголем, с 320летнего возраста состоит на учёте по поводу хронического гепатита В.
Эпидемиологический анамнез: за 2 месяца до заболевания удалял зубы
102 |
Г Е П А Т И Т D |
споследующим протезированием в частной стоматологической клинике. При поступлении: температура тела 38,3°С, желтушность склер, кожи и
видимых слизистых оболочек. Пульс 110 уд/мин, АД 130/90 мм рт.ст. Язык обложен налетом бурого цвета. Живот умеренно вздут, болезненный при пальпации в эпигастрии и правом подреберье. Печень на 1см выступает из0 под края рёберной дуги, болезненная при пальпации, мягкой (дряблой) консистенции, край заострен. Моча тёмно0коричневого цвета, стул задержан 2 дня. Сознание сохранено, во времени и пространстве ориентирован правильно, поведение адекватное, но излишне словоохотлив.
На вторые сутки пребывания пациента в стационаре отмечено значительное нарастание желтухи, больной возбужден, раздражителен, негативен, неадекватно реагирует на обращения медицинского персонала, грубит, в речи изобилуют нецензурные выражения. Выражен общий тремор. Печень не пальпируется. Отмечена повышенная кровоточивость дёсен. Однократно возникло спонтанное обильное носовое кровотечение.
Гемограмма: гемоглобин 110 г/л, лейкоциты 11 х 109/л., п/я 6%, с/я 44%, лимфоциты 35%, моноциты 15%, СОЭ 15мм в час.
Биохимические исследования: белок 68 г /л (норма 65085), АлАТ 3552 МЕ/л (норма 0040), АсАТ 3998 МЕ/л (норма 0040), билирубин общ. 190 мкмоль/л (норма до 20,5), прямой 100 мкмоль/л (норма 0,0008,6), ЩФ 160 МЕ/л (норма 640306), ГГТП 67 МЕ/л (норма 5050), ПИ 34% (норма 800100).
В сыворотке крови HBsAg "+",anti0HBcor IgM "+", anti0HBcor IgG "+", anti0 HAV IgM "0", anti0HCV IgG "0", anti0HIV "0".
1.Ваш предположительный диагноз?
2.Какие дополнительные лабораторные исследования необходимо провести?
3.Какие клинические признаки тяжёлого течения гепатита имелись у пациента при поступлении в стационар?
4.Какие лечебные мероприятия следует проводить?
Эталон ответов к задаче №1.
1. Цикличность течения заболевания: наличие дожелтушного (по смешанному варианту) и последующего желтушного периодов, изменение цвета мочи, ахолия кала, желтуха, гепатолиенальный синдром, парентеральные вмешательства в анамнезе, билирубинемия на фоне высокой трансаминазной активности, обнаружение в сыворотке крови HBsAg "+", anti0HBcor IgM "+", позволили на момент поступления пациента в стационар диагносцировать у него острый ВГВ, желтушную форму, среднетяжелое течение.
Г Е П А Т И Т D |
103 |
2.Вторая волна желтухи, сопровождаемая заметным ухудшением самочувствия пациента, может быть объяснена либо обострением ОВГВ, либо проявлением микст0инфекции. Можно предположить острый дельта0 гепатит 0 коинфекцию, учитывая отсутствие в анамнезе хронического гепатита В.
3.По имеющимся результатам маркёрной диагностики можно судить о том, что пациент вступает в период реконвалесценции ОВГВ, о чём свидетельствует выявление anti0HBe и исчезновение Hbe0Ag. Отсутствие HBsAg может быть связано либо с его нахождением в иммунных комплексах, либо его потреблением дельта0провирусом. Последнее более вероятно, учитывая отрицательную динамику в состоянии пациента. Необходимо определить anti0HDV IgM и IgG.
4.У больного с 240го дня болезни появляются признаки тяжёлого течения заболевания: усиление интоксикационного синдрома при нарастании желтухи, геморрагические проявления. Объективным показателем тяжелого течения гепатита является нарушение белково0 синтетической функции печени и, прежде всего, снижение ПИ до 40%.
Необходимо усилить дезинтоксикационную терапию, вводить в/венно свежезамороженную плазму в целях коррекции гемостаза и профилактики кровотечений, сбалансированные растворы аминокислот, орнитина. Показано применение лактулозы, сифонных клизм с антибиотиком для подавления аммиак0продуцирующей кишечной микрофлоры. Проводить контроль диуреза.
Эталон ответов к задаче №2.
1.Фульминантное течение гепатита с развитием ОПЭ и геморрагических проявлений уже на 3 день желтухи, наличие в анамнезе хронического гепатита В позволяют думать об острой дельта0суперинфекции хронического ГВ.
2.Этиологический диагноз HDV может быть подтверждён обнаружением
всыворотке крови anti0HDV IgM и/или РНК HDV в ПЦР.
3.О тяжёлом течении гепатита уже на момент поступления пациента в стационар свидетельствуют короткий дожелтушный период по смешанному типу, лихорадка, сохраняющаяся в желтушном периоде, тахикардия, малые размеры печени, её болезненность и дряблость консистенции при пальпации, головокружения, бессонница, низкий показатель ПИ.
4.Интенсивная терапия пациента в условиях ОРИТ, включая использование препаратов свежезамороженной плазмы, сбалансированных растворов аминокислот, орнитина. Показано
104 |
Г Е П А Т И Т D |
применение лактулозы и сифонных клизм с антибиотиком для подавления роста кишечной микрофлоры, продуцирующей аммиак.
Задание №5. Для более углубленного усвоения темы ОВГД попробуйте самостоятельно решить задачи повышенной трудности (нетиповые), не имея эталонов их решения. Подготовьте вопросы, которые Вам необходимо выяснить у преподавателя (см. на стр.120).
Г Е П А Т И Т C |
105 |
ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С (ОВГС).
Актуальность темы ОВГС видна из следующего примера.
Среди добровольных доноров, явившихся на донорский пункт во время проведения массовой акции по сдаче крови для лиц, пострадавших в результате террористического акта, внимание врачей пункта привлек девятнадцатилетний студент колледжа, на коже плеча которого была обнаружена недавно сделанная (2 месяца тому назад) татуировка.
При обследовании у донора было обнаружено повышение активности аминотрансфераз: АсАТ 0 720 МЕ/л, АлАТ 0 1252 МЕ/л (норма 0030), билирубин общ. 19 мкмоль/л (норма до 20,5), прямой 2 мкмоль/л (норма 0,0008,6), ЩФ 160 МЕ/л (норма 640306).
При опросе молодой человек пожаловался на беспокоящие его в течение недели незначительную слабость, повышенную утомляемость, тошноту, снижение аппетита. Направлен в гепатологический центр с диагнозом "Вирусный гепатит?"
Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы, склеры и видимые слизистые физиологической окраски. Питание пониженное. Живот не вздут, участвует в дыхании, мягкий, безболезненный при пальпации. Край печени на 1,502 см выступает из0под края рёберной дуги, чувствителен при пальпации, печень имеет мягко0эластическую консистенцию. Селезёнка перкуторно увеличена. Патологических изменений со стороны других внутренних органов и систем не обнаружено. Цвет мочи и кала не изменен.
При целенаправленном сборе эпиданамнеза удалось выявить факт неоднократного в/в введения героина (в компании сверстников) за 3 месяца до настоящего обследования. Из Москвы на протяжении 4 месяцев никуда не выезжал.
Гемограмма: гемоглобин 128 г/л, эритроциты 4,2 х 1012/л, лейкоциты 6,5
х109/л., п/я 6%, с/я 44%, лимфоциты 35%, моноциты 15%, СОЭ 10 мм в час.
Всыворотке крови: HBsAg "0", anti0HBcor IgM "0", anti0HAV IgM "0", anti0 HCV сумм. "0", anti0HIV "0".
Как врач общей практики Вы должны решить следующие вопросы:
1.О каком заболевании следует думать?
2.Какие данные эпиданамнеза подтверждают ваше предположение?
3.С какими заболеваниями следует проводить дифференциальную диагностику?
4.Какая дополнительная информация и лабораторные исследования
106 |
Г Е П А Т И Т C |
нужны для этиологической верификации диагноза? 5. Дальнейшая тактика ведения больного.
Предварительный диагноз "Острый вирусный гепатит С, безжелтушная форма" установлен на основании клинико0лабораторных данных: наличия у пациента астеновегетативного синдрома, анорексии, увеличения размеров печени и селезёнки, повышенной активности аминотрансфераз при нормальных показателях уровня билирубинемии. Отсутствие anti0HCV сумм. не исключает вероятность диагноза ОВГС, поскольку они могут появиться значительно позднее.
Данные эпидемиологического анамнеза допускают возможность реализации парентерального механизма заражения ОВГС 0 недавно сделанная татуировка, случаи в/в введения психотропного препарата. О малой вероятности ВГЕ говорит отсутствие указаний на посещение пациентом эндемичных по ВГЕ зон.
Дифференциальный диагноз с другими вирусными гепатитами на основе определения маркёров вирусных гепатитов позволяет сразу исключить ВГА, ВГВ. Полное исключение ВГЕ возможно по отрицательному результату исследования крови пациента на anti0HEV IgM.
Необходима госпитализация больного, повторное исследование крови на маркёры вирусных гепатитов (anti0HCV, РНК HCV)?
При подтверждении диагноза ОВГС 0 последующее диспансерное наблюдение в гепатологическом центре с решением вопроса о целесообразности проведения противовирусной терапии при условии отказа от использования психотропных препаратов.
От донорства пациента следует отстранить.
Сверьте Ваши представления о вирусном гепатите С с приведенной в данном методическом пособии информацией.
Основные положения темы "Острый вирусный гепатит С".
1. Определение.
ОВГС 0 острое антропонозное системное инфекционное заболевание с парентеральным механизмом передачи возбудителя, вызываемое гепато0 и лимфотропным РНК0содержащим вирусом, характеризующееся поражением печени с развитием гепатита, протекающего преимущественно в стёртых или субклинических формах с высокой (700 80%) частотой хронизации и развитием внепечёночных проявлений.
2. Этиология.
В 198601989 г.г. группе американских исследователей под руководством M.Houghton в плазме крови нескольких шимпанзе, искусственно
Г Е П А Т И Т C |
107 |
инфицированных кровью пациентов с посттрансфузионным гепатитом "ни А, ни В", удалось сначала выявить геном (молекулу РНК) возбудителя заболевания, а затем разработать метод обнаружения сывороточных антител к рекомбинантному белку этого вируса.
До сих пор вирус не удается культивировать in vitro. Единственной возможностью для его репродукции остается заражение высших приматов. Электронно0оптическое изображение вируса удалось получить только к 2000 году.
Вирус гепатита С (HCV) 0 имеет сферическую форму с диаметром около 50 нм, снабжен гликопротеиновой оболочкой. Он относится к самостоятельному роду Hepacivirus семейства Flaviviridae. Геном HCV представлен линейной +цепью РНК, состоящей из приблизительно 9500 нуклеотидов, имеет одну открытую рамку считывания, при трансляции которой образуется полипептид, состоящий из 3000 аминокислот. Этот полипептид расщепляется вирусными и клеточными сигнальными протеазами на 4 структурообразующих и 6 неструктурных белков.
Вгеноме HCV за 5' некодирующим концом следует ген С, кодирующий белок нуклеокапсида 0 С (core protein); гены E1 и E2/NS1 (envelope protein), кодирующие синтез гликопротеидов внешней оболочки; гены NS2, NS3, NS4, NS5, кодирующие синтез неструктурных белков 0 ферментов и регуляторных пептидов, играющих роль в репликации вируса. В частности, ген NS5 кодирует РНК0зависимую РНК0полимеразу.
Впроцессе репликации вируса промежуточная ДНК не образуется, поэтому геном HCV не способен встраиваться в ДНК клетки0хозяина. Это означает, что интегративный механизм репликации HCV невозможен.
Ко всем белкам вируса, включая гликопротеины оболочки, вырабатываются антитела 0 anti0HCV (anti0E1, anti0E2, anti0HCcAg, anti0NS2, anti0NS3, anti0NS4, anti0NS5). Последовательность нуклеотидов нетранслируемого участка и гена С почти одинакова у всех штаммов вируса, в то время как гены E1 и E2/NS1 отличаются значительной изменчивостью, что приводит к непрерывному обновлению антигенной структуры синтезируемого оболочечного белка E2 и одновременному появлению у одного больного сразу несколько антигенных вариантов вируса.
Таким образом, особенностью вируса гепатита С является его значительная мутационная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов (квазивидов), обладающих к тому же значительными
возможностями адаптации. Скорость мутаций вируса превышает скорость его репликации, составляющей в свою очередь 101101012 копий/сутки, что
108 |
Г Е П А Т И Т C |
обеспечивает HCV многолетнюю персистенцию в организме больного, избегая надзора иммунной системы хозяина.
Генетическая гетерогенность HCV обусловлена вариабельностью последовательности нуклеотидов с образованием различных генотипов и субтипов вируса.
Всоответствие с современной классификацией по P.E.Simmonds (1999г) различают 6 основных генотипов, до 84 и более субтипов HCV. Основные генотипы 1,2,3 (их подтипы la, lb, 2a, 2b, За) 0 наиболее широко распространены в мире. Генотип 1 преобладает в США, Европе, Японии. Генотип 4 имеет распространение в Египте, в странах Ближнего Востока и Северной Африки. Генотип 5 преобладает на Юге Африки, генотип 6 0 в Юго0Восточной Азии.
ВРоссии преобладает генотип 1b, составляя в различных регионах от 67% до 83% всех штаммов. Генотип 1b ассоциируется с быстрым прогрессированием заболевания, высоким процентом хронизации заболевания и формирования ЦП, а также быстрым формированием резистентности к интерферонотерапии.
HCV из крови проникает в гепатоциты рецептор0опосредованным эндоцитозом. Вирусный геном (+РНК) попадает в цитоплазму, где в качестве иРНК связывается с рибосомами: транслируется полипротеин, расщепляющийся на 6 неструктурных белков (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B), в число которых входит РНК0зависимая РНК0полимераза. Полимераза транскрибирует геномную плюс0нить РНК в минус0нить РНК (матрицу), на которой синтезируются копии РНК двух размеров: полная плюс0нить геномной РНК и неполная нить иРНК, кодирующая С0белок капсида и гликопротеины оболочки. Синтез последних происходит на рибосомах, связанных с мембранами эндоплазматического ретикулума, затем гликопротеины включаются в саму мембрану и гликозилируются. Белки оболочки гликозилируются также в аппарате Гольджи и встраиваются
вплазмолемму.
С(cor)0белок образует с геномной +РНК нуклеокапсид, который вместе с модифицированной плазмолеммой (оболочкой вириона) выходит из гепатоцита почкованием и попадает в кровь. На фоне нарастающей виремии происходит гематогенная диссеминация HCV в различные органы и ткани 0преимущественно в печень, увеличивая число очагов репликации вируса и повреждения гепатоцитов в результате предполагаемого прямого цитопатического действия вируса.
Имеются сведения о меньшей (по сравнению с HВV) устойчивости HCV к внешним физико0химическим воздействиям. Вирус легко инактивируется растворителями липидов, УФО, при пастеризации инактивируется в
Г Е П А Т И Т C |
109 |
течение 30 минут, при кипячении 0 через 2 минуты.
3. Эпидемиология.
В настоящее время в мире свыше 200 млн. человек инфицированы HCV. Распространенность заболевания в популяции колеблется от 0,501% (Северная Европа) до 4010% (Африка, Ближний Восток, Восточная Европа). Значимость ВГС среди остальных заболеваний печени в популяции высока: он является одной из основных причин развития хронического диффузного поражения печени, цирроза и ГЦК. Цирроз печени HCV0 этиологии наиболее часто встречаемый диагноз, упоминающийся при
обосновании показаний к трансплантации печени.
Основной механизм заражения вирусным гепатитом С (ВГС) 0 парентеральный. ОВГС в целом копирует эпидемиологию ОВГВ по механизмам передачи инфекции, группам риска (см. тему: "ОВГБ", раздел Эпидемиология ОВГВ), но это "копия в миниатюре". Имеющиеся отличия определяются прежде всего относительно низкой концентрацией вируса в сосудистом русле. Так, например, контагиозность крови больных гепатитом С на один0два порядка ниже, чем при гепатите В, соответственно 1040105 и 1060107 инфицирующих доз в 1 мкл (при заражения шимпанзе).
Источниками HCV являются больные острой и хронической формами ВГС. Максимальную эпидемическую опасность представляю лица с РНК HCV в крови, переносящие ВГС, как правило, в скрытой, латентной форме.
В отличие от возбудителя ВГВ, естественные пути распространения HCV имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении от инфицированной матери относительно низок. Реже происходит и профессиональное заражение HCV медицинских работников.
Инфицирование человека возможно при переливании ему контаминированной вирусом консервированной крови и её препаратов (факторов свертывания, плазмы, альбуминов и др.), а также при многократном использовании одноразовых инъекционных игл и канюль.
Введение обязательного тестирования переливаемой крови и её продуктов привело к уменьшению частоты развития посттрансфузионного гепатита С. Риск заражения при гемотрансфузии связан, главным образом, с нахождением донора к моменту забора крови в остром (раннем) периоде латентно протекающего ВГС, диагноз которого не может быть подтверждён
вэто время с помощью скрининговых методов обнаружения антител к HCV. Сохраняется высокий риск передачи HCV при проведении сеансов
гемодиализа, инъекциях, нарушении целостности кожных покровов при акупунктуре, пирсинге, проведении маникюра, нанесении татуировок и т.п.
Очень высока распространенность ВГС (70090%) в популяции больных
110 |
Г Е П А Т И Т C |
наркоманиями (ВГС 0 "гепатит наркоманов"). Нестерильная наркотизация представляет наибольшую опасность в распространении ВГС даже при небольшой продолжительности периода употребления наркотиков.
Риск вертикальной передачи HCV от серопозитивной матери плоду минимальный 0 в среднем не превышает 2%. Обнаруживаемые у всех таких новорожденных антитела к HCV являются результатом их пассивной передачи от матери. Только в случае активной репликации вируса в организме беременных (свыше 106 эквивалентов (копий) генома в 1 мкл крови) подвергаются заражению 30% новорожденных. Заражение осуществляется, главным образом, через повреждения слизистых родовых путей инфицированной матери и кожи ребенка в процессе родов.
Таким образом, беременность и грудное вскармливание не противопоказаны HCV0 инфицированной женщине, при условии, если у неё:
а) не имеется к этому времени признаков иммуносупрессии (в том числе в виде сопутствующей ВИЧ0инфекции);
б) отмечается низкая активность репликации вируса; в) нет признаков функциональной несостоятельности печени.
Окончательное решение о планировании и сохранении беременности принадлежит самой женщине.
При контаминации плода и новорожденного инфицированными женщинами, вирус может длительное время персистировать в организме ребенка без сероконверсии, которая может внезапно проявиться лишь в зрелом возрасте. Это одна из версий, объясняющая т.н. "криптогенный ВГС".
Учитывая принадлежность HCV к семейству Flaviviridae, к которому относится и вирус жёлтой лихорадки, по аналогии была изучена возможность передачи HCV через укусы кровососущих насекомых (москитов). У зараженных HCV москитов вирус в слюне обнаружить не удалось.
Высокая мутационная изменчивость вируса препятствуют выработке эффективного специфического иммунитета к HCV. Существует возможность повторных заражений, а также множественного инфицирования различными генотипами и субтипами возбудителя.
Так как аnti0HCV и HCV РНК были обнаружены в слюне больных ВГС, была исследована возможность инфицирования через поцелуи. Достоверных данных, подтверждающих это предположение, не получено.
4. Патогенез.
Репликация вируса происходит как в гепатоцитах, так и в других органах системы осёдлых макрофагов. В настоящее время доказан факт репликации HCV в "иммунологически привилегированных зонах" (в