Каждая цепь имеет различную последовательность доменов, которые в свою очередь содержат 110 аминокислот. Легкие цепи имеют 2 домена, тяжелые - 4 (в частности, на примере IgG). Все домены имеют подобную последовательность аминокислот.
В ответ даже на простой антиген возникает много различных молекул антител, каждая с уникальным аффинитетом и 5-ю специфичностями. Репертуар молекул антител - это 1011 различных молекул антител.
Различия иммуноглобулинов
Изотипы - различия между константными регионами молекул антител. Существует 5 изотипов антител, что соответствует 5 классам: IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.
Аллотипы - различия в константных областях тяжелых цепей, определяют аллели одного изотипа. (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2).
Идиотипы - различия в последовательности аминокислот VH и VL участков отдельной молекулы иммуноглобулина за счет реаранжировки генов указанных участков.
Каждый изотип Ig имеет специализированные функции (табл. 12).
Таблица 12. Сравнительная характеристика разных классов иммуноглобулинов [89]
Функциональная активность |
IgM |
IgG1 |
IgG2 |
IgG3 |
IgG4 |
IgA |
IgE |
IgD |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Нейтрализация |
+ |
++ |
++ |
++ |
++ |
++ |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Опсонизация |
– |
+++ |
– |
++ |
+ |
+ |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Активация системы комплемента |
+++ |
++ |
+ |
++ |
– |
+ |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Сенсибилизация тучных клеток |
– |
– |
– |
– |
– |
– |
+++ |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Транспорт через эпителий |
+ |
– |
– |
– |
– |
+++ |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
(димер) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Транспорт через плаценту |
– |
+++ |
+++ |
+++ |
+++ |
– |
– |
– |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Диффузия в экстраваскулярные зоны |
+/– |
+++ |
+++ |
+++ |
+++ |
+++ |
++ |
++ |
|
|
|
|
|
|
(мономер) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
2.5.5. Первичный иммунный ответ
При первом попадании в организм антигена формируется первичный иммунный ответ, который характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией IgM-антител, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующх ответах - это обычно IgG или в некоторых случаях IgA и IgE-антитела.
При вторичном ответе антитела продуцируются В-клетками памяти, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA или IgE на их поверхности, так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. В результате В-клетки памяти способны взаимодействовать со зрелыми Т-хелперами при низких дозах антигена.
Повторные циклы иммунизации ведут к увеличению аффинитета антител, а также значительно быстрее достигается максимальный уровень синтеза антител.
2.6. Особенности функционирования иммунной системы у детей
Имеются различные качественные и количественные отличия иммунной системы у детей по сравнению со взрослыми [180].
I. По Т-клеткам различия следующие:
- |
абсолютное |
число |
CD2Т-клеток |
у |
детей |
|
увеличено; |
||
- |
жизненный |
цикл |
клеток |
иммунной |
системы |
короче; |
|||
- |
число клеток-памяти образовавшихся |
при |
первичном |
иммунном |
ответе |
меньшее; |
|||
- |
CD8 |
|
Т-клетки |
|
|
менее |
|
активны; |
|
- у детей до 2-х летнего возраста повышено соотношение CD4/CD8. |
|
|
|
||||||
II. Продукция цитокинов также отличается у детей в сравнении со взрослыми: |
|
|
|||||||
- |
продукция |
ИЛ-3, |
GM-CSF, |
TNF-a |
|
снижена |
на |
50%; |
|
- |
продукция ИЛ-4 |
и IFN-γ |
снижена |
на |
10% от |
уровня секретирующих клеток; |
|||
- в то же время продукция ИЛ-2 и экспрессия ИЛ-2 рецептора сравнимы со взрослыми.
Предполагается, что выявляемые различия происходят в основном за счет незрелости Т-клеток, а не благодаря дефициту сигнала, поступающего через TCR-рецептор Т-лимфоцитам.
III. В-лимфоциты:
- В-клеточный компартмент в периферической крови детей в норме увеличен по сравнению со взрослыми, поскольку имеется недостаток помощи Т-клеток В-клеткам; - ответ на антигены реализуется за счет синтеза IgM.
IV. Врожденный иммунный ответ также менее развит у детей по сравнению со взрослыми:
- |
NK-клеточный |
компартмент |
значительно |
уменьшен; |
- |
важные субпопуляции моноцитов являются незрелыми. |
|
|
|
2.7. Иммунологические механизмы действия вакцин
В основе вакцинации лежит иммунологический феномен, называемый иммунологической памятью.
Иммунологическая память - это способность иммунной системы к ответу более быстрому и эффективному на антиген, с которым организм встречался ранее. Этот ответ, который также называется вторичным, третичным и т.д., зависит от количества вводимого антигена и отличается от первичного ответа. Этот феномен используется во всех программах вакцинации, когда формируется длительно живущая популяция специализированных лимфоцитов памяти, либо имеется персистенция непосредственно уровня антигена, который продолжает рестимулировать антигенспецифические лимфоциты.
Таблица 13. Основные отличия вторичного антительного ответа, генерируемого В-клетками памяти, от первичного [89]
|
Первичный ответ |
Вторичный ответ |
|
|
|
Частота специфических В-клеток |
1 : 104 |
1 : 103 |
|
|
|
Изотип продуцируемых антител |
IgM |
IgG, IgA |
|
|
|
Аффинитет антител |
Низкий |
Высокий |
|
|
|
Как видно из таблицы 13, первичный иммунный ответ характеризуется в ранней фазе преимущественной продукцией антител класса М, тогда как доминирующий изотип антител, продуцируемый в раннем вторичном и последующих ответах, - это обычно IgG, в некоторых случаях
IgA и IgE. Эти антитела продуцируются В-клетками, которые уже переключились с продукции IgM на более зрелые изотипы и экспрессируют IgG, IgA, или IgE на их поверхности так же хорошо, как и высокий уровень молекул МНС класса II. Это позволяет В-клеткам памяти инициировать их взаимодействие со зрелыми Т-хелперами даже при низких дозах антигена.
Кроме того, число В-клеток, которые могут отвечать на антиген, увеличивается после прайминга в 5-10 раз, а продуцируемые антитела имеют более высокий аффинитет.
Следовательно, бустерная (повторная) иммунизация приводит к синтезу антител с более высоким аффинитетом.
Иммунный ответ на антиген в качестве которого может выступать вакцина зависит от ряда факторов
(табл. 14).
Таблица 14. Факторы, влияющие на иммунный ответ на антиген
Свойства антигена |
Усиление иммуногенности |
Снижение иммуногенности |
|
|
|
Доза |
Средняя |
Высокая или низкая вызывают толерантность |
|
|
(высокодозовая и низкодозовая толерантность) |
|
|
|
Форма |
Денатурированная |
Нативная |
|
|
|
Строение |
Комплекс с адъювантом |
Простые антигены |
|
|
|
Путь введения |
п/к, в/м |
в/в, per os |
|
|
|
В соответствии с указанными выше свойствами создаются современные вакцины.
Формирование иммунного ответа на вакцины, по сути, имитирует, естественно, инфекционный процесс и представлено следующими этапами:
- захват макрофагами антигенов вакцин, расщепление и представление на клеточной поверхности
эпитопов |
антигенов |
в |
комплексе |
с |
молекулами |
МНС |
класса |
I |
и |
II; |
|
- |
распознование |
|
антигенов |
специфическими |
Т- |
и |
В-лимфоцитами; |
||||
- активация, дифференцирование и пролиферация Т-клеток: появление регуляторных (Th1, Th2), эффекторных (СД8 - цитотоксические) и Т-клеток памяти; - активация, дифференцирование В-клеток и образование антителопродуцирующих плазматических
клеток |
и |
В-лимфоцитов |
памяти; |
- синтез специфических антител. |
|
|
|
Образование специфических антител характеризуется 3-мя периодами [19]:
Латентный - от введения вакцины до появления выявляемых антител в сыворотке крови составляет от нескольких суток до 2-х недель в зависимости от физико-химических свойств, формы выпуска, дозы, способа введения вакцины и особенностей иммунной системы вакцинируемого;
Фаза роста - экспоненциальное увеличение количества антител в сыворотке крови. Продолжительность - от 4-х дней до 4-х недель.
В ответ на столбнячный и дифтерийный анатоксины этот период может составить 3 недели, на инактивированные бактериальные вакцины (например, коклюшная) - 2 недели, быстрое нарастание титра специфических антител имеет место при введении коревой вакцины (первые 3-4 дня). Последнее обстоятельство позволяет использовать коревую вакцину для экстренной профилактики кори у контактных в течение первых 3-х дней после контакта.
Фаза снижения - после достижения максимального титра антител происходит снижение, причем сначала относительно быстро, затем медленно в течение нескольких лет или десятилетий.