Глава X.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕКОТОРЫХ

МОНОГЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.

Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-

фикации генов наследственных болезней.

Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-

К настоящему времени на хромосомах человека картирова-

но около 800 генов, мутации которых приводят к различным

наследственным заболеваниям. Количество моногенных заболева-

ний, для которых известна локализация контролирующего гена,

еще больше и приближается к 950 за счет существования ал-

лельных серий, то есть групп болезней, клинически сильно от-

личающихся друг от друга, но обусловленных мутациями в одном

и том же гене (см.Глава IV). Для всех этих заболеваний прин-

ципиально возможна пренатальная диагностика с использованием

косвенных методов молекулярного анализа (см.Главу VII).

Более половины картированных генов клонировано и оха-

рактеризовано методами молекулярного анализа. Для каждого из

этих генов описаны мутантные варианты среди соответствующих

групп больных, причем количество идентифицированных аллелей

в разных генах может колебаться от одного до нескольких со-

тен (см.ниже). Молекулярное генотипирование мутации позволя-

ет проводить прямую пренатальную диагностику соответствующе-

го наследственного заболевания в семьях высокого риска

(см.Главу VII).

Число генов наследственных болезней, локализованных на

каждой хромосоме приведено на Рис. 10.1. В среднем, на каж-

дой из них к 1995г. идентифицировано около 30 таких струк-

турных генов. Обращает на себя внимание неравномерный харак-

тер распределения этих генов. Так, хромосомы 1 и 2 имеют

примерно одинаковые размеры (хромосома 2 даже несколько

крупнее), однако, число уже картированных генов, связанных с

наследственными заболеваниями, на хромосоме 1 в 3 раза мень-

ше, чем на хромосоме 2. Наибольшее число таких генов (больше

100) картировано на Х-хромосоме. Это, по-видимому, можно

объяснить гемизиготным проявлением мутаций генов Х-хромосомы

в компаунде гоносом ХУ у мужчин. Вместе с тем, анализ приве-

денных данных (Рис. 10.1) свидетельствует и о феномене раз-

личной насыщенности разных хромосом структурными генами. На-

ибольшая плотность структурных генов свойственна хромосомам

1, 3, 7, 9, 17, 22, Х. Значительно меньшая - хромосомам 2,

13, 18, 21, У (Antonarakis, 1994). Неслучайно, дисбаланс не-

которых из хромосом 2-й группы часто совместим с постнаталь-

ным развитием (синдром Дауна - трисомия 21; синдром Эдвардса

- трисомия 18; синдром Патау - трисомия 13). По-видимому,

это связано со сравнительно низкой плотностью структурных

генов в этих хромосомах, а также с отсутствием в них генов,

контролирующих ранние стадии развития. Напротив, сравнитель-

но слабая насыщенность известными генами хромосом 2 и 15 в

сочетании с редкостью их дисбаланса даже в абортном материа-

ле, может рассматриваться в пользу наличия в этих хромосомах

"ранних генов", контролирующих начальные стадии онтогенеза

человека: гаметогенез, ранний эмбриогенез. Мутации таких ге-

нов отметаются селекцией уже на этих ранних стадиях, а пото-

му не обнаруживаются постнатально. Стремительный рост даных

о генетической информации, заключенной в каждой хромосоме,

распределении в ней структурных и регуляторных генов, их

взаимодействии с надмолекулярными структурами хромосом (ге-

терохроматином), межхромосомных взаимодействиях и феномене

геномного импринтинга открывает широкие возможности на новом

методическом и концептуальном уровне подойти к проблеме хро-

мосомного (геномного) контроля ранних стадий развития чело-

века - основной проблемы цитогенетики развития млекопитающих

(Баранов, 1984; 1990; 1992; Dyban, Baranov, 1987).

Другое положение, которое следует напомнить в вводной

части этой главы касается специфичности мутационных повреж-

дений каждого структурного гена. Как указывалось ранее

(см.Глава V), несмотря на наличие общих закономерностей в

мутационных процессах, спектр мутаций для каждого гена, рав-

но как и сами структурные гены - уникальны. Причины этой

уникальности кроются в особенностях первичной структуры ДНК

каждого гена, в частности, обогащенности CG нуклеотидами,

его размерах, наличии прямых и обращенных повторов, присутс-

твии внутри гена ДНК последовательностей, гомологичных вне-

генным участкам, что может приводть к нарушениям процессов

рекомбинации в мейозе и.т.д. Для каждого идентифицированного

гена, мутации которого приводят к наследственным заболевани-

ям, разработаны эффективные методы молекулярной диагностики,

как правило, направленные на генотипирование наиболее частых

мутаций этого гена. Реже для этих же целей используется неп-

рямой метод диагностики с помощью молекулярных маркеров

(см.Глава YII).

Цитогенетические карты представляют собой один из спо-

собов однозначной и обьективной систематизации генов. Для

практических целей медико-генетического консультирования и

дифференциальной диагностики моногенных заболеваний подобная

классификация не всегда удобна, так как при составлении карт

генов никак не учитывается информация об особенностях коди-

руемых генами продуктов или о фенотипическом проявлении му-

тантных аллелей. В медицинскихх целях черезвычайно важно

иметь представление о группах генов, кодирующих функциональ-

но и структурно родственные белки, или контролирующие забо-

левания со сходной клинической картиной. Однако, далеко не

всегда классификация по клиническим параметрам может быть

проведена однозначно по ряду причин. Во-первых, большое чис-

ло моногенных наследственных заболеваний носит синдромальный

характер и, зачастую, не удается выделить группу ведущих

клинических симптомов. Во-вторых, многие болезни отличаются

высоким уровнем фенотипической гетерогенности, связанной ли-

бо со спецификой мутационных повреждений, либо с различиями

в окружающих условиях и/или в генетическом фоне (см. Главу

IV). Кроме того, многие болезни, вызванные мутациями в раз-

ных генах, могут протекать сходным образом и, основываясь

только на клинических симптомах, трудно провести дифференци-

альную диагностику подобных заболеваний. Поэтому наиболее

обьективная классификация моногенных наследственных болезней

с известными первичными биохимическими дефектами проводится

на основе классификации соответствующих генопродуктов с уче-

том их участия в определенных метаболических циклах.

В данной заключительной главе мы попытаемся проиллюст-

рировать на ряде примеров теоретические положения, изложен-

ные в предыдущих главах. В качестве примеров будут приведены

краткие молекулярно-генетические характеристики некоторых

классов хорошо изученных и достаточно распространенных моно-

генных наследственных болезней. Большинство из этих завболе-

ваний в той или иной мере изучаются в соответствующих науч-

ных центрах России, а их диагностика в медико-генетических

центрах страны проводится не только по клиническим парамет-

рам, но и с обязательным учетом результатов молекулярного

и/или биохимического обследования.