Раздел 7.3. Группы риска, поиск гетерозиготных носите-

лей мутаций.

Как следует из вышеизложенного, точная диагностика в

сочетании с детальным анализом типа наследования того или

иного заболевания имеет определяющее значение для формирова-

ния групп риска, то есть отбора семей, в которых вероятность

рождения больных детей повышена. Прежде всего, это те семьи,

где уже есть или был ребенок, страдающий каким-либо моноген-

ным наследственным заболеванием. Для аутосомно-рецессивных

болезней с большой долей вероятности можно считать, что оба

родителя этого ребенка являются гетерозиготными носителями

мутантных аллелей соответствующего гена и риск повторного

рождения больного ребенка в такой семье составляет 25%, не-

зависимо от исхода предыдущих родов. Поэтому в таких случаях

рекомендуется обязательная пренатальная диагностика плода

при каждой последующей беременности.

Для сцепленных с полом заболеваний важной практической

задачей является выявление случаев спонтанного возникновения

мутаций в родительском поколении. Для таких распространенных

заболеваний, как миодистрофия Дюшенна и гемофилия А, почти

1/3 всех случаев имеет спонтанное происхождение. При этом

мутации гена дистрофина, как правило, возникают в оогенезе,

то есть у матери, а мутации гена фактора Y111, обычно, появ-

ляются во время сперматогенеза у деда больного ребенка (см.

Главу X). В отличие от тех семей, в которых мать гетерози-

готна, вероятность повторного рождения больного ребенка в

семьях со спонтанной мутацией не превышает среднепопуляцион-

ной частоты, и потому нет необходимости проводить пренаталь-

ную диагностику плода при последующих беременностях. Специ-

ального рассмотрения в этой связи заслуживает,однако, вопрос

гонадного мозаицизма, то есть наличия в гонадах матери гене-

тически нормальных и мутантных ооцитов. Особенно велик риск

такого состояния в случае миодистрофии Дюшенна. Гонадный мо-

зацизм в силу своей органной специфики достаточно трудно до-

казать или опровергнуть. Между тем, считается что 6,7% спо-

радических случаев иодистрофии Дюшенна обусловлена гонадным

мозаицизмом у матери (Essen et al.,1992).

Подробное медико-генетическое консультирование семей, в

которых зарегистрированы спонтанные случаи рождения детей с

Х-сцепленными заболеваниями в сочетании с соответствующими

лабораторными, в том числе и молекулярными исследованиями,

как правило, позволяют ответить на вопрос о происхождении

мутации. Так,гетерозиготное носительство у матери может быть

заподозрено, в частности, по содержанию соответствующих бел-

ковых продуктов (например, фактора Y111 свертывания крови

при гемофилии А; дистрофина в мышцах и креатинкиназы в сыво-

ротке крови при миодистрофии Дюшенна) либо при помощи специ-

альных ДНК-методов, позволяющих идентифицировать мутантный

аллель у матери. Если дифференцировка этих случаев невозмож-

на или доказано, что мутация у больного ребенка не является

спонтанной, следует предпологать, что мать является гетеро-

зиготной носительницей и с 50%-ой вероятностью будет переда-

вать болезнь своим сыновьям. В этом случае пренатальная ди-

агностика обязательна и должна сопровождаться определением

пола плода. Следует, однако, подчеркнуть, что установление

мужского пола плода на сегодняшний день отнюдь не является

показанием для прерывания беременности, поскольку в 50% слу-

чаев они получают от матери X-хромосому с нормальным аллелем

гена и являются вполне здоровыми. Определить, какую именно X

-хромосому (с нормальным или мутантным аллелем) получил бу-

дущий мальчик, и является задачей молекулярной диагностики.

С помощью прямых и непрямых методов ДНК-диагностики эта за-

дача уже практически решается для очень многих сцепленных с

полом заболеваний (см.Главу X).

Наиболее эффективной мерой профилактики наследственных

заболеваний является выявление гетерозиготных носителей му-

таций, так как при этом удается предотвратить рождение пер-

вого больного ребенка в семьях высокого риска. Родственники

больного с большой вероятностью могут быть гетерозиготными

носителями мутантных аллелей, поэтому в тех случаях, когда

это возможно, они подлежат обследованию в первую очередь.

Для болезней, сцепленных с полом, это родственники по женс-

кой линии - сестры, дочери и тетки пробанда. Их диагностика

особенно важна, так как вероятность рождения больных сыновей

в потомстве носительниц мутаций очень высока и не зависит от

генотипа супруга. При аутосомно-рецессивных заболеваниях по-

ловина сибсов родителей и 2/3 здоровых сибсов больного будут

гетерозиготными носителями мутации. Поэтому в тех семьях,

где принципиально возможна молекулярная идентификация му-

тантных аллелей, необходимо обследовать максимальное число

родственников больного пробанда для выявления гетерозиготных

носителей. Иногда в больших семьях с разветвленными родос-

ловными удается проследить наследование неидентифицируемых

мутаций с помощью косвенных методов молекулярной диагности-

ки.

Для заболеваний, распространенных в определенных попу-

ляциях или в каких-то этнических группах и обусловленных

присутствием одного или нескольких преобладающих и легко

идентифицируемых мутантных аллелей, возможно проведение то-

тального скрининга на гетерозиготное носительство этих мута-

ций среди определенных групп населения, например, среди бе-

ременных женщин или среди новорожденных. Считается, что по-

добный скрининг экономически оправдан в том случае, если при

проведении процедуры выявляются аллели, составляющие не ме-

нее 90 - 95 % всех мутаций данного гена в исследуемой попу-

ляции. Выявленные при подобных обследованиях носители мута-

ций также составляют группу риска, и в последующем должны

быть аналогичным образом протестированы их супруги. Однако,

даже в том случае, если мутация найдена только у одного из

родителей, вероятность рождения больного ребенка несколько

выше популяционной частоты, но, конечно, значительно меньше

25%. Конкретное значение этого риска зависит от общей часто-

ты мутаций соответствующего гена в популяции. В таких семьях

по желанию родителей также может быть проведена пренатальная

диагностика и прослежено наследование мутантного аллеля. При

отсутствии этой мутации у плода прогноз считается благопри-

ятным, независимо от того, какие аллели ребенок получит от

второго супруга.