- •Глава II полностью посвящена структуре генома человека, новой
- •Глава IV целиком посвящена описанию молекулярных методов де-
- •Глава VIII касается искусственного создания генетических мо-
- •Глава III
- •Раздел 3.1 Классификация генетических карт, оценка
- •Раздел 3.2 Соматическая гибридизация, цитогенетический
- •Раздел 3.3 Генетические индексные маркеры.
- •Раздел 3.4 Хромосом-специфические библиотеки генов,
- •Раздел 3.5 Позиционное клонирование, прогулка и прыжки
- •Раздел 3.6 Каталог генов и генных болезней МакКьюсика.
- •Глава X.
- •Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-
- •Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-
- •Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-
- •Раздел 10.3. Болезни экспансии, вызванные "динамически-
- •Раздел 10.4. Моногенные наследственные болезни, диаг-
- •Глава I
- •Раздел 1.1 Общие представления, центральная догма, гене-
- •Глава VI.
- •Раздел 6.1 Дифференциальная активность генов, выбор
- •Раздел 6.2 Анализ регуляторных элементов гена, изоляция
- •Раздел 6.3 Анализ трансляции, днк-экспрессионные систе-
- •Глава II). После секвенирования кДнк можно, исходя из гене-
- •Глава II.
- •Раздел 2.1. Определение генома и его основных элемен-
- •Раздел 2.2. Повторяющиеся последовательности днк.
- •Раздел 2.3 Мультигенные семейства, псевдогены, онкоге-
- •Раздел 2.4 Современное определение понятия "ген",
- •Раздел 2.5 Изменчивость генома, полиморфные сайты рест-
- •Раздел 2.6 Вариабильные микро- и минисателлитные днк.
- •Раздел 2.7 Мобильность генома, облигатные и факульта-
- •Раздел 2.8 Изохоры, метилирование, гиперчувствительные
- •Глава II.
- •Раздел 2.1. Определение генома и его основных элемен-
- •Раздел 2.2. Повторяющиеся последовательности днк.
- •Раздел 2.3 Мультигенные семейства, псевдогены, онкоге-
- •Раздел 2.4 Современное определение понятия "ген",
- •Раздел 2.5 Изменчивость генома, полиморфные сайты рест-
- •Раздел 2.6 Вариабильные микро- и минисателлитные днк.
- •Раздел 2.7 Мобильность генома, облигатные и факульта-
- •Раздел 2.8 Изохоры, метилирование, гиперчувствительные
- •Раздел 8.1. Генетические линии животных.
- •Раздел 8.2. Трансгенные животные.
- •Раздел 8.3. Экспериментальное моделирование.
- •Раздел 8.4. Конструирование модельных генетических ли-
- •Раздел 8.5. Методы направленного переноса генов.
- •Глава iy.
- •Раздел 4.1 Мутантные аллели, характеристика и типы му-
- •Раздел 4.2. Генетическая гетерогенность наследственных
- •Раздел 4.3 Номенклатура мутаций.
- •Раздел 4.4. Идентификация структурных мутаций, изоляция му-
- •Раздел 4.5. Первичная идентификация точечных мутаций.
- •Раздел 4.6. Молекулярное сканирование известных мутаций.
- •Глава I. Структура и методы анализа днк.
- •Раздел 5.1 Полиморфизм, неравновесность по сцеплению.
- •Раздел 5.3 Частоты спонтанного мутагенеза.
- •Раздел 5.3. Эндогенные механизмы возникновения мутаций.
- •Раздел 5.4 Механизмы поддержания и распространения му-
- •Глава VII.
- •Раздел 7.1 Прямые и косвенные методы молекулярной диаг-
- •Раздел 7.2. Днк-диагностика при различных типах насле-
- •Раздел 7.3. Группы риска, поиск гетерозиготных носите-
- •Раздел 7.4 Особенности применения молекулярных методов
- •Раздел 7.5 Доимплантационная диагностика, точность прог-
- •Глава IX.
- •Раздел 9.1 Определение, историческая справка, програм-
- •Раздел 9.2. Типы генотерапевтических вмешательств, вы-
- •Раздел 9.3 Методы генетической трансфекции в генной те-
- •Раздел 9.4. Конструирование векторных систем и совер-
- •Раздел 9.5 Генотерапия моногенных наследственных забо-
- •Раздел 9.6. Генотерапия ненаследственных заболеваний:
- •Раздел 9.7. Некоторые этические и социальные проблемы
Раздел 4.2. Генетическая гетерогенность наследственных
заболеваний.
Одним из важных обобщающих итогов молекулярно-генети-
ческих исследований моногенных болезней явилось доказа-
тельство их генетической гетерогенности. Последняя может
быть вызвана разными причинами. Прежде всего, оказалось, что
один и тот же биохимический эффект (фенотип) может быть
обусловлен мутациями в разных генах. С другой стороны, мута-
ции одного и того же гена, как установлено, могут приводить
к совершенно разным клиническим проявлениям. Например, мута-
ции гена адренорецептора, сцепленого с Х-хромосомой, могут
быть причиной нейродегенеративного заболевания - болезни
Кеннеди, если они захватывают область тринуклеотидных повто-
ров (Глава X), и в то же время приводить к синдрому тестику-
лярной феминизации, то есть нарушениям половой дифференци-
ровки, если они затрагивают другие последовательности этого
же гена. Крайним выражением такой гетерогенности может слу-
жить пример с геном рецептора тирозинкиназы -RET, различные
мутации которого могут приводить к 4-м совершенно различным
наследственным синдромам, таким как семейная медуллярная
карцинома щитовидной железы, болезнь Гиршпрунга, множествен-
ная эндокринная неоплазия тип 2А (МЭН-2А) и тип 2B (МЭН-2B)
(Hayningen,1994). Подобные фенотипические разнообразия про-
явлений мутаций одного и того же гена получили название ал-
лельных серий. Термин используется уже около 20 лет для
описания групп из нескольких моногенных наследственных забо-
леваний, клинические проявления которых позволяют предпола-
гать их связь с разными генами, в то время как биохимические
и/или генетические исследования доказывают их аллельную при-
роду, то есть в основе их патогенеза лежат разные мутации
одного и того же гена.
В настоящее время известно более 100 таких болезней
(Romeo, McKusick, 1994). Для каждого заболевания из подобной
серии аллелизм мутаций уже доказан на молекулярном уровне.
Причины подобного фенотипического разнообразия могут быть
различными: (1) локализация мутантных аллелей в функциональ-
но разных доменах белка; (2) принципиально разный механизм
действия мутаций (loss-of-function, gain-of-function); (3)
присутствие в том же гене модифицирующего мутантного аллеля
или полиморфизма и (4) влияние генетического окружения на
проявление мутантного аллеля, то есть его взаимодействие с
определенными аллелями гена-модификатора или даже нескольки-
ми такими генами. Углубленный молекулярно-генетический ана-
лиз практически каждого наследственного заболевания указыва-
ет на его значительную генетическую гетерогенность, связан-
ную с различными мутациями гена. Некоторые примеры аллельных
серий и генетической гетерогенности заболеваний будут
рассмотрены более подробно в Главе X.