Раздел 2.3 Мультигенные семейства, псевдогены, онкоге-

ны.

Многие гены человека повторены в геноме от нескольких

единиц до нескольких сотен раз и образуют мультигенные се-

мейства (Газарян, Тарантул, 1983; Босток, Самнер, 1981; Kao,

1985; Льюин, 1987). Эти гены обычно сгруппированы в кластеры

в определенных районах одной, либо нескольких хромосом. Во

многих мультигенных семействах наряду с функционально актив-

ными генами содержатся псевдогены - мутационно измененные

последовательности, не способные транскрибироваться или про-

дуцирующие функционально неактивный генный продукт. Примера-

ми мультигенных семейств могут служить гены рибосомальных,

транспортных и ядерных РНК, гены альфа- и бета-глобинов, ту-

булинов, миоглобина, актина, интерферона и многих других. В

ряде случаев, возможна избирательная амплификация некоторых

семейств генов в процессе их экспрессии, как, например, ге-

нов рибосомальных РНК. При этом число способных транскриби-

роваться копий генов увеличивается за счет их избирательной

амплификации в сотни и даже тысячи раз, что сопровождается

лавинообразным нарастанием доли соответствующего генопродук-

та в клетках. Особое место среди мультигенных семейств зани-

мают супергены - очень большие кластеры из сотен функцио-

нально и структурно родственных генов, расположенных в сег-

ментах отдельных хромосом. Классическим примером супергена

может служить HLA комплекс, контролируюший главные антигены

гистосовместимости. Он занимает район более 6000 кб на ко-

ротком плече хромосомы 6р21 и состоит из серии тесно сцеп-

ленных генов, ответственных за синтез множества белков,

включающих клеточные поверхностные антигены, молекулы иммун-

ного ответа и некоторые компоненты комплемента. К суперген-

ным семействам относятся три комлекса расположенных на раз-

ных хромосомах мультигенов, контролирующих синтез тяжелых и

легких цепей иммуноглобулинов. Интересно, что в процессе

диффиренцировки B лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины,

происходит структурная перестройка этих семейств. При этом

отдельные последовательности ДНК элиминируются, тогда как

другие сливаются, так что структура генов иммуноглобулинов в

зрелых B лимфоцитах значительно отличается от исходной, то

есть от той, которая наблюдается в зародышевых клетках.

Одной из важных структурных особенностей генома челове-

ка является наличие так называемых псевдогенов, уникальных

последовательностей, очень сходных по своей структуре с оп-

ределенными нормальными генами, но в силу присутствия в ко-

дирующих последовательностях целого ряда мутаций не способ-

ных транскрибироваться или правильно транслироваться с обра-

зованием структурно и функционально активного продукта.

Псевдогены обнаружены для многих генов. Их количество варь-

ирует от одной до нескольких десятков копий на геном и в

этом случае они, как правило расположены тандемно. Иногда

псевдогены тесно сцеплены с нормальными генами, во многих

случаях псевдогены и гены локализованы в разных хромосомах.

Для некоторых моногенных заболеваний идентифицированы му-

тантные аллели, сходные с мутациями в соответствующих псев-

догенах. В этих случаях обсуждаеся возможная роль псевдоге-

нов в спнтанном мутационном процессе.

В геноме человека присутствуют также нуклеотидные

последовательности, гомологичные генам некоторых вирусов.

Впервые эти последовательности были идентифицированы в гено-

ме вирусов, индуцирующих развитие опухолей у животных и че-

ловека, и потому они были названы онкогенами. Гомологичные

последовательностям в геноме человека носят название прото-

онкогенов. В настоящее время уже идентифицировано более 100

протоонкогенов. Белковые продукты протоонкогенов, по-видимо-

му, играют важную роль в нормальной пролиферации клеток осо-

бенно на ранних стадиях эмбрионального развития, контролируя

клеточный цикл и выбор геномной программы развития клетки.

При возникновении специфических мутаций в протоонкогенах, а

также при нарушениях регуляции их работы, выражающихся в ги-

перпродукции или в зкспрессии в нетипичномном месте или в

несвойственный момент жизнедеятельности клетки, они начинают

вести себя как онкогены, стимулируя неконтролируемое размно-

жение и пролиферацию определенных клеточных клонов, что и

может, в конечном счете, привести к формированию опухоли.