Раздел 5.3 Частоты спонтанного мутагенеза.

Считается, что средняя частота спонтанного возникнове-

ния мутаций в структурных локусах человека колеблется в пре-

делах от 10(-5) до 10(-6) на одну гамету за каждое поколе-

ние. Однако, эта величина может значительно варьировать для

разных генов, меняясь в пределах от 10(-4) для высокомута-

бильных локусов до 10 (-11) в наиболее устойчивых частях ге-

нома. Эти различия зависят от многих факторов и, в первую

очередь, от характера мутационного повреждения, от механизма

возникновения мутации и локализации нарушения. Большое зна-

чение также имеет сам ген, протяженность его кодирующих об-

ластей и те функции, которые выполняют контролируемые им мо-

лекулы в обеспечении жизнедеятельности клеток и всего орга-

низиа, в целом. Так например, нарушение работы генов, про-

дукция которых необходима на ранних стадиях эмбриогенеза,

может приводить к гибели плода. Такие мутации трудны для ди-

агностики и в практической медицине мы чаще всего имеем дело

только с теми мутациями, которые не проявляют летального эф-

фекта на ранних стадиях эмбрионального развития. Тем ни ме-

нее, не исключено, что ранние эмбриональные летали составля-

ет немалый процент среди мутантных аллелей различных генов и

вносят определенный вклад в снижение репродуктивной функции.

Особого внимания заслуживает проблема мутирования в

STR-сайтах и в VNTR- локусах, часто используемых в настоящее

время для геномной дактилоскопии и молекулярной диагностики.

Эти участки генома, изменчивость в которых обусловлена раз-

личиями в числе тандемных повторов, формально можно отнести

к разряду высокомутабильных. Заметим сразу, однако, что пря-

мое сопоставление темпов мутирования в кодирующих областях

генома и в мини- и микросателлитных последовательностях ДНК,

по-видимому, некорректно, так как физическая основа изменчи-

вости, наблюдаемой в этих функционально и структурно разли-

чающихся локусах совершенно различна. Мутабильность в

STR-сайтах обусловлена нестабильностью числа повторов, при-

чем возникающие мутации затрагивают, как правило, лишь весь-

ма ограниченное число кластерированных копий, чаще всего 1

или 2. Подобные тандемные повторы редко наблюдаются в

смысловых последовательностях ДНК. Исключение составляют

лишь мутации экспансии, но и для них характерно (1) сущест-

вование большого числа аллелей дикого типа, отличающихся

друг от друга небольшим числом копий, и (2) значительные

различия по длине повторяющегося участка между нормальными и

мутантными вариантами гена. Кроме того, изменчивость в

STR-сайтах в основе своей носит нейтральный характер и пото-

му темп мутирования в этих локусах не подвержен жесткому

контролю со стороны естественного отбора.

Прямые исследования показали, что в большинстве случаев

частота возникновения спонтанных мутаций в микросателлитных

STR -сайтах варьирует в пределах от 0.1% до 0.45% на гамету,

что должно учитываться при использовании этих маркеров в

практической медицине. Частота мутирования в вариабильных

(C-A)n -повторах, используемых в качестве индексных маркеров

в Genethon - картах сцепления составляет 0.05% на гамету.

Показано, что для ряда VNTR-локусов (MSB2) частота мутирова-

ния достигает 0.7% на гамету. Для других локусов (М17) обна-

ружено достоверное превышение скорости мутагенеза в зароды-

шевых клетках по сравнению с соматическими. Для многих

достаточно стабильных STR-локусов обнаружены существенные

межпопуляционные различия по частоте аллелей, что позволяет

использовать эту изменчивость для генетической характеристи-

ки отдельных популяций. В то же время другие STR-сайты зна-

чительно чаще подвергаются спонтанному мутированию, что при-

водит к уравновешиванию паттерна аллелей и делает эти марке-

ры малопригодными для популяционных исследований. Имеются

данные, что в наиболее вариабильных STR-локусах частота

спонтанных мутаций может достигать 5% на гамету за поколение

(Jeffreys et al., 1988).