- •Глава II полностью посвящена структуре генома человека, новой
- •Глава IV целиком посвящена описанию молекулярных методов де-
- •Глава VIII касается искусственного создания генетических мо-
- •Глава III
- •Раздел 3.1 Классификация генетических карт, оценка
- •Раздел 3.2 Соматическая гибридизация, цитогенетический
- •Раздел 3.3 Генетические индексные маркеры.
- •Раздел 3.4 Хромосом-специфические библиотеки генов,
- •Раздел 3.5 Позиционное клонирование, прогулка и прыжки
- •Раздел 3.6 Каталог генов и генных болезней МакКьюсика.
- •Глава X.
- •Раздел 10.1. Хромосомная локализация и принципы класси-
- •Раздел 8.1 Хромосомная локализация и принципы классифи-
- •Раздел 10.2. Метаболические дефекты лизосомных фермен-
- •Раздел 10.3. Болезни экспансии, вызванные "динамически-
- •Раздел 10.4. Моногенные наследственные болезни, диаг-
- •Глава I
- •Раздел 1.1 Общие представления, центральная догма, гене-
- •Глава VI.
- •Раздел 6.1 Дифференциальная активность генов, выбор
- •Раздел 6.2 Анализ регуляторных элементов гена, изоляция
- •Раздел 6.3 Анализ трансляции, днк-экспрессионные систе-
- •Глава II). После секвенирования кДнк можно, исходя из гене-
- •Глава II.
- •Раздел 2.1. Определение генома и его основных элемен-
- •Раздел 2.2. Повторяющиеся последовательности днк.
- •Раздел 2.3 Мультигенные семейства, псевдогены, онкоге-
- •Раздел 2.4 Современное определение понятия "ген",
- •Раздел 2.5 Изменчивость генома, полиморфные сайты рест-
- •Раздел 2.6 Вариабильные микро- и минисателлитные днк.
- •Раздел 2.7 Мобильность генома, облигатные и факульта-
- •Раздел 2.8 Изохоры, метилирование, гиперчувствительные
- •Глава II.
- •Раздел 2.1. Определение генома и его основных элемен-
- •Раздел 2.2. Повторяющиеся последовательности днк.
- •Раздел 2.3 Мультигенные семейства, псевдогены, онкоге-
- •Раздел 2.4 Современное определение понятия "ген",
- •Раздел 2.5 Изменчивость генома, полиморфные сайты рест-
- •Раздел 2.6 Вариабильные микро- и минисателлитные днк.
- •Раздел 2.7 Мобильность генома, облигатные и факульта-
- •Раздел 2.8 Изохоры, метилирование, гиперчувствительные
- •Раздел 8.1. Генетические линии животных.
- •Раздел 8.2. Трансгенные животные.
- •Раздел 8.3. Экспериментальное моделирование.
- •Раздел 8.4. Конструирование модельных генетических ли-
- •Раздел 8.5. Методы направленного переноса генов.
- •Глава iy.
- •Раздел 4.1 Мутантные аллели, характеристика и типы му-
- •Раздел 4.2. Генетическая гетерогенность наследственных
- •Раздел 4.3 Номенклатура мутаций.
- •Раздел 4.4. Идентификация структурных мутаций, изоляция му-
- •Раздел 4.5. Первичная идентификация точечных мутаций.
- •Раздел 4.6. Молекулярное сканирование известных мутаций.
- •Глава I. Структура и методы анализа днк.
- •Раздел 5.1 Полиморфизм, неравновесность по сцеплению.
- •Раздел 5.3 Частоты спонтанного мутагенеза.
- •Раздел 5.3. Эндогенные механизмы возникновения мутаций.
- •Раздел 5.4 Механизмы поддержания и распространения му-
- •Глава VII.
- •Раздел 7.1 Прямые и косвенные методы молекулярной диаг-
- •Раздел 7.2. Днк-диагностика при различных типах насле-
- •Раздел 7.3. Группы риска, поиск гетерозиготных носите-
- •Раздел 7.4 Особенности применения молекулярных методов
- •Раздел 7.5 Доимплантационная диагностика, точность прог-
- •Глава IX.
- •Раздел 9.1 Определение, историческая справка, програм-
- •Раздел 9.2. Типы генотерапевтических вмешательств, вы-
- •Раздел 9.3 Методы генетической трансфекции в генной те-
- •Раздел 9.4. Конструирование векторных систем и совер-
- •Раздел 9.5 Генотерапия моногенных наследственных забо-
- •Раздел 9.6. Генотерапия ненаследственных заболеваний:
- •Раздел 9.7. Некоторые этические и социальные проблемы
Раздел 5.4 Механизмы поддержания и распространения му-
таций в популяциях.
Частоты и характер распределения мутаций в популяциях
зависят от многих факторов, главными из которых являются
частоты мутагенеза и давление естественного отбора. Значи-
тельное влияние на этот процесс оказывают также структурные
особенности популяций, такие как размеры, степень географи-
ческой и этнической изолированности, величина инбридинга,
характер миграции населения.
Для всех мутаций, возникающих за счет повышенного уров-
ня спонтанного мутагенеза, характерны следующие особенности
- неслучайный характер внутригенной локализации мутаций,
сходство типов нарушений при отсутствии полной молекулярной
идентичности между ними. В отличие от спонтанных мутаций,
вызыванных эндогенными причинами, для мутаций, индуцирован-
ных действием неблагоприятных факторов внешней среды, про-
мышленными и сельскохозяйственными вредностями, ионизирующим
облучением, химическими агентами и прочим, специфики в типах
мутаций и в характере их локализации не наблюдается. В попу-
ляциях, находящихся в области действия таких неблагоприятных
факторов, будет повышена частота мутаций в различных генах,
однако спектр индуцированных мутаций будет достаточно разно-
образным.
Рассмотрим теперь влияние отбора на процесс поддержа-
ния и распространения мутаций в популяциях. Многие гены мо-
ногенных наследственных заболеваний рецессивны, то есть му-
тации в них в гетерозиготном состоянии не оказывают вредного
влияния на жизнеспособность. Поэтому после возникновения му-
тация может распространяться в популяции до определенной
концентрации, практически не подвергаясь элиминирующему
действию естественного отбора. В дальнейшем частота этой му-
тации достигнет равновесного состояния и не будет повышаться
за счет выщепления гомозиготных особей, жизнеспособность и
репродуктивные качества которых резко снижены. При этом ско-
рость элиминации мутации из популяции резко замедляется при
снижении ее частоты и, практически, после возникновения му-
тация может сохраняться в популяции на протяжении многих
десятков и даже сотен поколений. Различные мутации могут
случайным образом получить большее распространение в изоли-
рованных популяциях или среди групп населения, отличающихся
повышенным уровнем инбридинга. В целом, при отсутствии дав-
ления отбора по отношению к гетерозиготным особям общая кон-
центрация мутантных аллелей в популяции определяется часто-
той их спонтанного возникновения, при этом пул мутаций будет
состоять из большого количества разнообразных аллелей, каж-
дый из которых будет представлен редкими или даже единичными
случаями в различных популяциях.
Однако, специфические мутации могут получить значи-
тельно более широкое распространение в тех случаях, когда
гетерозиготные особи имеют какие-либо селективные преиму-
щества. Таким эффектом может обладать сама мутация, но более
вероятна возможность неравновесности по сцеплению между этой
мутацией и селективными аллелями другого локуса. Гетерозиго-
ты могут получить преимущество при изменении условий окружа-
ющей среды, в каких -то экстремальных ситуациях или среди
определенных групп населения. Так например, мутации, повыша-
ющие устойчивость организма к действию инфекционных агентов,
могут получить широкое распространение в период массовых
эпидемий. Одновременно повысится частота всех аллелей других
локусов, находящихся в неравновесности по сцеплению с данной
мутацией. Мутантные аллели, обеспечивающие селективное преи-
мущество гетерозигот, становятся преобладающими во многих
популяциях, не полностью изолированных друг от друга. При
этом наибольшая частота таких аллелей будет наблюдатся в ра-
йонах, где влияние поддерживающего отбора было максимальным
(например, в эпицентре эпидемии). По мере удаления от этого
района концентрация таких мутантных аллелей будет умень-
шаться, причем их распределение в разных популяциях будет
коррелировать с характером миграции населения. Подобный ха-
рактер распределения определенного мутантного аллеля в
частично изолированных популяциях принято связывать с так
называемым эффектом основателя или родоначальника.
Исследование спектров распределения мутаций в различ-
ных популяциях позволяет делать предположения относительно
возможного происхождения таких повреждений и тех механизмов,
которые лежат в основе их распространения среди населения.
Рассмотрим наиболее вероятные интерпретации различных
вариантов распределения аллелей в популяциях. Мутации,
представленные у единичных больных или в группе родственных
индивидуумов и не имеющие специфической внутригенной локали-
зации, по-видимому, являются следствием естественного мута-
ционного процесса. Если в каких-то популяциях концентрация
мутаций в различных генах повышена, вероятно, они находятся
в зоне действия внешних неблагоприятных факторов, индуцирую-
щих возникновение нарушений в структуре ДНК. В тех случаях,
когда локализация и типы мутаций носят специфический харак-
тер можно предполагать наличие особых молекулярных механиз-
мов контроля повышенного уровня мутагенеза в определеннных
районах генома. Распространение специфических мутаций в изо-
лированных популяциях происходит за счет их ограниченного
размера и повышенного уровня инбридинга (эффект родоначаль-
ника). И, наконец, обнаружение градиентного распределения
мутаций, превалирующих в различных, частично изолированных
популяциях позволяет предполагать селективное преимущество
гетерозиготных носителей мутаций на определенных этапах эво-
люционного развития.
Таким образом, сопоставляя спектры распределения одно-
типных мутаций у жителей разных континентов, разных стран, у
людей, принадлежащих к различным расам и национальностям
можно определить степень генетической близости между всеми
этими группами и реконструировать их филогенетические отно-
шения (Cavalli-Sforza,Piazza,1993). Одним из практических
следствий этих исследований является возможность прогнозиро-
вать наиболее вероятные мутации в различных генах у пациен-
тов разного этнического происхождения, что приводит к суже-
нию спектра поиска специфических мутаций. Особый интерес в
этом смысле представляют наиболее распространенные мутации
(например delF508 при муковисцидозе; R408W - при фенилкето-
нурии и многие другие). Для профилактики наследственных за-
болеваний необходима разработка эффективных и простых мето-
дов молекулярной диагностики таких мутаций как у больных,
так и у гетерозиготных носителей с целью проведения скрини-
рующих программ среди населения и выявления максимально воз-
можного числа семей с повышенным риском рождения больного
ребенка.