3. Окислительные методы получения кетонов

Кетоны трудно окисляются в кислоты, что сильно упрощает их синтез. Для получения кетонов используют:

• Окисление вторичных спиртов бихроматом в кислой среде. Этот метод используют в синтезе антибиотика левомицетина и для окисления d-ментола в производстве l-ментола:

• Для окисления вторичных спиртов в кетоны широко используют оксид хрома (VI) в кислой среде, например, в синтезе хинина:

• Окисление вторичных спиртов смесью кетона с алкоголятом алюминия (метод Оппенауэра). Методшироко используетсяв синтезе стероидных кетонов, алкалоидов и терпенов (например, дезоксикортикостерона, прогестерона, гидроксипрогестерона, тестостерона и др):

Окисление непредельных спиртов в условиях реакции Оппенауэра может сопровождаться перемещением двойной связи.

Эта реакция является процессом, обратным уже рассмотренному нами восстановлению по Меервейну-Понндорфу-Верлею. Помимо алкоголятов алюминия (изопропилатов, трет. бутиратов и др.) используют алкоголяты калия, натрия и других металлов. Чаще всего алкоголяты выступают в роликатализаторов, которые превращают окисляемые спирты в алкоголяты, после чего идет их окисление карбонильным соединением (альдегидом или кетоном).Равновесиесмещают вправо, используя избыток исходного карбонильного соединения или (и) выводя образующийся спирт из сферы реакции.

Если вместо циклогексанона использовать хинон (реакция Веттштайна), то при окислении непредельных стероидных спиртов наряду с кетоном образуется еще одна двойная связь (окисление ⁵-3β-гидроксистероидов в ^4,6-3-кетостероиды):

• Окисление гидроксисоединений хлором применяется в производстве противовирусного препарата оксолина:

• В некоторых случаях вместо спиртов в кетогруппу окисляют активированную метиленовую группу, как, например, при получении антивирусного препарата флореналь:

4. Окислительные методы получения карбоновых кислот

Окисление предельных углеводородов. Неразветвленные алканы являются одними из наиболеетрудноокисляемыхорганических соединений.Обычные окислители (например,KMnO₄) при комнатной или повышенной температуре не действуют на них. Лишь горячая хромовая смесь окисляет алканы. Реакция, по-видимому, идет по радикальному механизму и сопровождается образованием большого числа продуктов, а потому практически не используется для направленного синтеза БАВ.

Окисление алканов кислородом воздуха в присутствии катализаторов пригодно для промышленного использования. Этим методом в промышленных масштабах получают синтетические карбоновые кислоты, которые используются при получении смазочных веществ, моющих средств, мыла, стеарина, капрона и других полимерных материалов, в парфюмерии и в синтезе лекарств.

Исходными веществами для получения жирных кислот служат твердые и жидкие парафины (С₅С₂₃). Окисление проводят кислородом воздуха, чаще всегов жидкой фазе при температуре100—150 °С в присутствии катализаторов. Реакция в условиях гомогенного катализа идет по радикальному механизму.

Суммарный выходсинтетических жирных кислот составляет 60—70 % в расчете на исходные углеводороды. Поскольку все метиленовые группы равноценны с точки зрения их окисляемости, получаютсмесь жирных кислот с цепями разной длины.

Окисление активированных алкильных групп (связанных с карбонильной группой, ароматическим кольцом и другими активирующими группами) идет значительнолегчеиселективнее, образуется меньшее число побочных продуктов.

Окисление боковой цепи сложных ароматических соединений до карбоновых кислот осуществляют бихроматом в кислой среде, перманганатом калия и разбавленной азотной кислотой, которые являются наиболее сильными из применяемых в химико-фармацевтической технологии окислителей. Окисление, как правило, идет по активированному α-углеродному атому.

Окисление толуола и его производных до бензолкарбоновых кислот так же проводят сильными окислителями (азотной кислотой, хромовой кислотой, перманганатом калия и другими).

• Окисление азотной кислотой наиболее популярный метод на промышленных предприятиях в связи с дешивизной окислителя и возможностью организовать процесс по непрерывной схеме. В качестве примера можно привести использование его в синтезе аминазина:

• Окисление хромпиком в серной кислоте применяется в производстве о- и п-нитробензойных кислот (синтезы анестезина, новокаина, дикаина и др.):

Установлено, что чем ниже температура реакции, тем выше должна быть концентрация серной кислоты.

Образующийся при этом в качестве побочного продукта альдегид доокисляют перманганатом:

• Окисление толуола и его производных водными растворами бихромата в нейтральных растворах идет в очень жестких условиях (20 МПа и температуре 305—315 °С) с образованием солей бензойных кислот по схеме:

Поскольку хроматы реагируют значительно медленнее, чем бихроматы, к реакционной массе целесообразно добавлять некоторое количество кислоты (например, бензойной) с тем, чтобы нейтрализовать образующуюся щелочь.

• В ряде случаев вместо бихромата калия используют хромовый ангидрид в кислой среде, например, в синтезе ксикаина:

• Окисление перманганатом калия обычно ведут постепенным добавлением твердого перманганата к водному раствору или суспензии окисляемого вещества. В тех случаях, когда выделяющаяся щелочь может повредить продукту (например, способствовать омылению ацильного производного), к реакционной массе добавляют сульфат магния. Таким образом получают 4-нитро-2-ацетаминобензойную кислоту, 4-хлор-2-ацетаминобензойную кислоту и некоторые другие промежуточные продукты в синтезе лекарств (например, диуретика метолазона):

• Окисление кислородом воздуха идет только в присутствии катализатора (нафтената кобальта) при температуре 140 °С и давлении 0,4 МПа.

Для разделения образующейся смеси продуктов реакционную массу обрабатывают раствором соды. Бензойная кислота в виде бензоата натрия переходит в водный слой и затем может быть выделена из него подкислением.

Органический слой состоит из невступившего в реакцию толуола и образовавшихся в качестве побочных продуктов дифенила, бензилового эфира бензойной кислоты и бензальдегида. Органический слой разделяют на составные части дистилляцией. Толуол и бензальдегид возвращают на окисление.

Окисление гомологов пиридина до пиридинкарбоновых кислот в малотоннажных производствах чаще всего осуществляют перманганатом или пиролюзитом по периодической схеме с выходом до 90 %. В крупнотоннажных — по непрерывной схеме азотной кислотой. Этими методами из α-, β-, -пиколинов, 2,6-лутидина получают пиколиновую, никотиновую, изоникотиновую (α-, β-, -пиридинкарбоновые кислоты) и 6-метилпиколиновую кислоты (в производстве димеколина):

Изоникотиновая (-пиридинкарбоновая) кислота является сырьем для синтеза противотуберкулезных препаратов. Никотиновая кислота (β-пиридинкарбоновая кислота) — витамин РР.

Для получения амида никотиновой кислоты (витамина РР) используют также метод окислительного аминирования. Этот метод не требует дефицитного и дорогостоящего перманганата калия. Процесс можно осуществлять непрерывно:

При пропускании смеси паров β-пиколина, аммиака и воздуха при 300—350 °С над катализатором образуется нитрил никотиновой кислоты с выходом на прореагировавший β-пиколин 94 %. Омыление нитрила осуществляют в водно-аммиачном растворе в присутствии едкого кали и 10 %-го раствора перекиси. Метод окислительного аминирования применяют и в синтезе противоязвенного препарата лупитидина, используя в качестве субстрата 2,5-лутидин.

К другим методам получения витамина РР можно отнести электролитическое окисление β-пиколина и окисление хинолина.

Иногда для селективного окисления метильной группы до карбоновой кислоты при наличии в арене других радикалов используется оксид селена (IV), как, например, в синтезе антибиотика фузареновая кислота:

Окисление первичных спиртов такими окислителями, как перманганат калия в щелочной среде, хромовая смесь или азотная кислота, приводит к образованию карбоновых кислот. При окислении первичных спиртов хромовой смесью наблюдается образование значительного количества побочных продуктов. Применение азотной кислоты в некоторых случаях дает хорошие результаты. Наиболее гладко реакция идет при использовании KMnO₄. Поэтому, несмотря на недостатки этого способа (большой расход сравнительно дорогого перманганата калия и образование побочных продуктов в результате более глубокого окисления субстрата), он чаще всего используется в промышленности и лабораторной практике. Так, его используют в синтезе изовалериановой кислоты при получении препарата бромизовала:

Более перспективными промышленными методами получения изовалериановой кислоты являются:

• каталитическое окисление изоамилового спирта кислородом сначала до альдегида в присутствии серебра на пемзе, а затем до изовалериановой кислоты в присутствии ацетатов свинца или марганца;

• прямое каталитическое окисление спирта кислородом до кислоты в присутствии палладия на активированном угле;

• электрохимическое окисление изоамилового спирта в щелочной среде в ячейке на пористом никеле или графитовом аноде.

Окисление альдегидов в карбоновые кислоты идет очень легко. Для этой цели можно использовать гипогалогенные кислоты или сами галогены. Однако в последнее время все большее значение приобретаютэлектрохимические методы окисления альдегидов.В качестве примера можно привести электролиз раствора глюкозы в присутствии мела и бромида кальция в производствеглюконата кальция, химическая схема которого имеет вид:

Нередко при окислении альдегидов в синтезе лекарственных веществ применяются и обычные окислители, например, окисление D-глюкозы в синтезе витамина В₁₅(пангамовой кислоты) осуществляют оксидом марганца (IV).

Условия реакций альдегидов зависят от строения субстрата и других факторов, поэтому в ряде случаев для их окисления используются сильные реагенты. Так, в синтезе апрофенадля этих целей применяют перманганат калия:

Окисление вторичных спиртов и алифатических кетонов осуществляют хромовой смесью или азотной кислотой. При этом соблюдается правило Попова-Вагнера

К сожалению, при окислении алифатических ациклических кетонов обычно образуется смесь карбоновых кислот. Значительно лучшие результаты достигаются при окислении алициклических спиртов и кетонов. Так, циклогексанол превращается в адипиновую кислоту (производство рентгеноконтрастного препарата билигности др.) под действием 50 %-ой азотной кислоты в присутствии ванадата аммония с выходом 60 %:

Использование перманганата калияв щелочной среде позволяет окислить некоторые жирно-ароматические кетоны в кетокислоты, как например, в синтезе препаратациклозил: