Гетеролитическое галогенирование карбоновых кислот

В условиях ионной реакции в карбоновых кислотах (как и в карбонильных соединениях) на атом галогена замещаются α-водородные атомы (один или два). Иодирование возможно только в присутствии хлорсульфоновой кислоты. С фтором эта реакция не идет.

Если кислота образует высокую концентрацию енольной формы (например, малоновая), то гетеролитическое галогенирование ее можно вести в тех же условиях, что ив случае альдегидов и кетонов. Однако чаще всего кислоты превращают в ацилгалогениды, более склонные к енолизации.

Например, изовалериановую кислоту бромируют жидким бромом после получения соответствующего хлорангидрида (производство бромизовала):

В ряде случаев карбоновые кислоты галогенируют в присутствии катализаторов (фосфора и его галогенидов). Хлор и бром в присутствии красного фосфора образуют галогениды фосфора (III), которые превращают кислоту в галогенангидрид. Ацилгалогенид образует енол и присоединяет галоген по механизму электрофильного присоединения:

Синтез геминальных полигалогеналканов из карбонильных соединений и карбоновых кислот

При взаимодействии альдегидов и кетонов с хлоридом фосфора (V) образуются геминальные дихлоралканы:

Для получения фторидов из кетонов и кислот используется фторид серы (IV):

или

5. Замена гидроксильных групп в спиртах, фенолах и карбоновых кислотах на галоген

Замена ОН-группы на галоген — распространенный и удобный метод получения галогенидов, который может быть осуществлен несколькими способами.

Реакция спиртов с галогеноводородами пригодна для получения хлор-, бром- и иодалканов и может протекатьпо S_N1 и S_N2 -механизмам:

или:

Однако в связи с сильно полярной средой и слабой нуклеофильностью реагентов, спирты чаще всего реагируют по S_N1-механизму. При этом реакционная способность галогеноводородов возрастает в ряду HCl<HBr<HI, а спиртов — в ряду первичный < вторичный < третичный.

Для получения алкилиодидов обычно соответствующий спирт добавляют к избытку концентрированного раствораHIи медленно отгоняют продукт, чтобы он не восстановился избытком иодоводорода.

Алкилбромиды получают, смешиваявторичные и третичные спирты на холоду с 48 %-ой бромоводородной кислотой, с последующим нагреванием смеси до кипения. В случае менее активныхпервичных спиртовреакцию ведут в присутствии серной кислоты.

Замена гидроксила на бром может быть осуществлена нагреванием спирта с безводным бромоводородом.

Изоамилбромидв производствебарбамилаполучают, используябромид натрия в избытке серной кислоты:

Недостатком такого способа является большой расход серной кислоты.

Хлориды получают, используя хлороводород, который в отличие от иодистого и бромистого водорода с вторичными и особенно первичными спиртами реагирует очень медленно. На этом, в частности, основана так называемаяпроба Лукаса, позволяющая различить третичные, вторичные и первичные спирты. Для этого исследуемый спирт встряхивают в пробирке с растворомZnCl₂ в концентрированнойHCl. Третичный спирт сразу дает помутнение пробы (выделяется нерастворимый алкилгалогенид), с вторичным — раствор мутнеет через 5 минут, а первичные спирты в этих условиях не реагируют.

Для ускорения процессасинтеза хлоридов повышаютконцентрациюхлористого водорода насыщением спирта газообразнымHClили даже проводят реакцию поддавлениемпри повышеннойтемпературе.Катализаторамимогут служить серная кислота и хлорид цинка. Безводный хлорид цинка повышает реакционную способность, как спирта, так иHCl.

В связи с тем, что замена спиртового гидроксила на галоген с помощью галогеноводородов идет по механизму S_N1, процесс в ряде случаев сопровождаетсяперегруппировкой углеродного скелета, что являетсянедостатком метода. В этих случаях лучше использовать галогениды фосфора.

Реакции гидроксильных групп с галогенидами фосфора (PCl₅,PHlg₃,POCl₃) в зависимости от строения субстрата идут как поS_N2- иS_N1-механизму (со спиртами), так и по механизмуS_NAr(с активированными фенолами) иS_NAE(с карбоновыми кислотами). Во всех случаях гидроксил предварительно ацилируетсяс образованием хорошо уходящей группы:

В основном галогениды фосфора используются для синтеза алкил- и арилгалогенидов. В качествекатализаторовможно использовать вещества основного характера или кислоты. Например, пиридиновый азот ускоряет как реакцию ацилирования ОН-группы, так и замену эфирной группы на галоген. Присутствие связывающих кислоту веществ иногда значительно снижает количество побочных продуктов (олефинов, продуктов перегруппировок).

Для получения ацилгалогенидовметод применяется реже и тогда, когда продукт реакции можно экстрагировать органическим растворителем или выделить перегонкой из реакционной массы. Хлорангидриды кислот очень чувствительны к гидролизу, поэтому образующиеся одновременно с ними неорганические соединения нельзя извлекать водой. Чтобы ускорить стадию образования хорошо уходящей группы в синтезе ацилгалогенидов в качестве субстрата могут быть использованы соли карбоновых кислот.

В промышленном синтезе лекарственных субстанций наиболее широко применяется хлорокись фосфора (POCl₃), которая используется для получения алкил-, арил- и ацилгалогенидов.

В синтезе сарколизина для замещения спиртовых гидроксилов подогретый бензольный растворN,N-ди-(β-гидроксиэтил)анилина сливают к хлорокиси фосфора при температуре не выше 40С. Затем реакционную массу нагревают до кипения и выдерживают в течение 1 часа.

Чаще всего с помощью хлорокиси фосфора замещают активированные гидроксильные группы в ароматических соединениях, например:

Синтез ацилгалогенидов с применением хлорокиси фосфора используется в производствеизадрина. Хлорацетилхлорид получают в среде хлороформа при температуре кипения:

Галогениды фосфора (III)применяются значительно реже, чем хлорокись фосфора, и только в синтезах алкил- и ацилгалогенидов.Бромид и иодид фосфора (III) можно получить при взаимодействии красного фосфора с соответствующими галогенами непосредственно в реакционной массе. Этот метод особенно удобен при синтезе алкилиодидов, что позволяет предотвратить восстановление галогенида иодистым водородом:

Хлорид фосфора (V) самый дорогой из хлоридов фосфора, для замены гидроксила на галоген применяется крайне редко, когда другие реагенты не дают желаемых результатов. В качестве примера можно привести случаи использованияPCl₅ в производствах разных препаратов.

Реакция гидроксилсодержащих соединений с тионилхлоридом является самым распространенным в химико-фармацевтической промышленности методом получения хлоридов. При синтезе алкилхлоридов она может идти как по S_N2, так и поS_Ni-механизму. Во втором случае после ацилирования спирта образуется внутренняя ионная пара, которая реагирует с образованием продукта с сохранением конфигурации асимметрического атома углерода:

• Методиспользуетсяв синтезе аминазина и пропазина. Тионилхлорид берут с избытком 5—10 %, реакцию ведут в смеси толуола и хлорбензола (3:1) при температуре кипения.

• В аналогичных условиях получают полупродукты в производстве декамина и ряда других препаратов.

Тионилхлорид широко применяется и в синтезе ацилгалогенидов. Схему и механизм реакции можно представить следующим образом:

Реакцию проводят без растворителяили в среде дихлорэтана, хлороформа и т.д. ГазообразныеHClиSO₂удаляются по мере образования, и выделение хлорангидрида сводится к отгонке избытка хлористого тионила и растворителя, так как чаще всего хлорангидриды кислот используются без дополнительной очистки путем перегонки.

В качестве катализаторов используютсяиод, пиридин, хлорид цинка,диметилформамид. Диметилформамид является наиболее активным катализатором. При его взаимодействии с тионилхлоридом образуется эффективный реагент — диметилформамидный хлорид:

Это вещество можно выделить (t_пл138—142 °С), однако чаще его получают непосредственно в реакционной массе, добавляя к хлористому тионилу около 10 % диметилформамида.

Примеры использования хлористого тионила в синтезе ацилхлоридов:

• В производстве ацефена хлорангидрид п-хлорфеноксиуксусной кислоты получают постепенным добавлением тионилхлорида к кипящему раствору кислоты в дихлорэтане. В качестве катализатора используется пиридин. Реакционную массу кипятят 4 часа, и продукт перегоняют в вакууме:

• Синтез п-нитробензоилхлорида(производствоазидина) осуществляют тионилхлоридом в присутствииДМФА:

Реакция спиртов с комплексом трифенилфосфина и тетрахлорида углерода относится к наиболее мягким методам замены гидроксила в спиртах:

Преимуществомэтого метода является отсутствие изомеризации разветвленных первичных и вторичных радикалов, которая связана с возможностью образования более стабильных изомерных ионов карбония. Так, в приведенном примере, перегруппировки неопентильной группы не происходит.

Получение галогеналкилов из эфиров сульфокислот также позволяет избежать изомеризации углеродной цепи молекулы, при этом происходит обращение конфигурации асимметрического атома углерода:

Метод оказался удобным в синтезах с изменением конфигурации асимметрического атома углерода в ряду стероидов и сахаров. На первой стадии спирт ацилируют метан- или п-толуолсульфохлоридом. Затем продукт ацилирования нагревают с солями галогеноводородных кислот (хлоридами, бромидами, иодидами и фторидами лития, натрий, калия, кальция) в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, этаноле, эфире, ацетоне, ацетонилацетоне. Выходы продуктов по этому методу составляют 60—90 %.