Замена атома галогена на алкокси- и феноксигруппы
Получение простых эфиров в синтезе лекарственных препаратов встречается значительно чаще, чем гидролиз. Реакция идет как поSN2 механизму, так и по механизмуSNAr.
Ароматические субстраты(арилгалогениды) должны бытьактивированными, иначе выход целевого продукта (эфира) может оказаться низким за счет побочных процессов.
В качестве реагентаиспользуют либо алкоголят, либо спирт в щелочной среде. В случае фенольных нуклеофилов (ArOH) используют катализатор — соли меди, при этом считают, что активным реагентом является фенолят меди (I)ArOCu. Выходы эфиров по этому методу обычно высокие и чаще всего он применяется в реакциях с неактивированными арилгалогенидами. В качестве нуклеофилов иногда используют соли кислот RCOO–. При обработке арилгалогенидов бензоатом меди (I) в диглиме или ксилоле при температуре от 140 до 160 °С с высоким выходом получаются сложные эфиры арилбензоаты.
Следует отметить, что все эти реакции по замене атома водорода или металла у атома кислорода на алкил или арил можно отнести к реакциям алкилирования и арилирования, которые будут рассмотрены в следующих разделах.
Применение метода межфазного катализа в синтезе простых эфиров позволяетповысить выходпродукта,скоростьреакции итехнически упростить процесс.
При получении эфиров по Вильямсону в большинстве случаев используют обезвоженные реагенты и растворители, а также такие сильные основания как металлический натрий и амид натрия, необходимые для получения алкоголята. Это усложняет производство и повышает его опасность.
В двухфазном синтезе в качестве основания используется концентрированный (обычно 50 %-ный)водный раствор щелочи, при этом нет необходимости обезвоживать растворители. Щелочь депротонирует спирт в водной среде или на границе раздела фаз. Образовавшийся алкоголят-ион взаимодействует с липофильным катионом межфазного катализатора (чаще всего четвертичная соль аммония) и переходит в органическую фазу. В отличие от него более эффективно гидратированный гидроксид-ион ОН–остается в водной фазе.
Увеличение скорости процесса объясняетсяповышением нуклеофильности алкоголят-иона, который, во-первых, при переходе из водной фазы в органическую теряет гидратную оболочку ималосольватирован, что в гомогенных условиях затруднено, особенно в протонных растворителях; во-вторых, при замене катионов калия или натрия на больший по размеру катион межфазного катализатора повышается егосвобода от противоиона.
Примерами успешного получения простых эфиров в условиях МФК могут служить синтезыбензилбутилового (катализатор тетрабутиламмоний бромид) ип-метоксифенил-п-нитрофенилового эфиров:
При синтезе диарилового эфира используют активированный арилгалогенид (п-нитрохлорбензол) ип-метоксифенол в присутствии 25 %-го раствораKOHи хлорида гексадецилтриметиламмония (ГДТМАХ) в качестве катализатора. Выход эфира повышается с 67 % до 98 %.
Замена атома галогена на меркапто- и алкил(арил)тиогруппы
Синтез тиоспиртов и тиоэфиров осуществляется с помощьюреагентов, содержащих гидросульфид-, сульфид- и алкил(арил)тио-ионы.
Вместо сульфидов металлов, которые в результате гидролиза выделяют сероводород, можно использовать тиомочевину:
Субстратами могут быть алкил и арилгалогениды:
Реакцию с алкилгалогенидамиобычно проводят в среде этанола:
Реакции с активированными алкил-иарилгалогенидами, как правило, идут с хорошими выходами. Под действием сульфид-иона (S–2) можно получить диалкил- и диарилсульфиды:
С сильным нуклеофилом Alk(Ar)S–анионом в полярных апротонных растворителях (диметилформамид, диметилсульфоксид) или в жидком аммиаке реагируют даженеактивированныеароматические и алифатическиегалогениды, например, винилгалогениды:
В условиях межфазного катализасинтез симметричных и смешанных сульфидов из первичных и вторичных алкилбромидов и меркаптанов или тиофенолов в присутствии водных растворов щелочи идет с высокими выходами. В качестве катализаторов межфазного переноса используются ониевые соли, краун-эфиры и криптанды. Исследование механизма реакции тиофенола с октилбромидом в щелочной двухфазной системе подтверждаетSN2 характер замещения:
