- •Министерство здравоохранения российской федерации
- •2. Ковалентные связи в соединениях углерода
- •3. Факторы, влияющие на доступность электронов
- •1. Индуктивный эффект – используется для характеристики электронного облака σ-связи
- •4. Энергетика реакции
- •5.Ароматичность Прежде чем приступить к рассмотрению темы, необходимо вспомнить теорию резонанса. Основные положения теории резонанса
- •Определение и классификация
- •Структурная формула бензола
- •Строение бензола
- •Строение и ароматичность нафталина
- •Механизм электрофильного замещения на примере бензола
- •Правила ориентации в бензольном кольце. Заместители первого и второго рода.
- •Теория ориентации
- •Электрофильное замещение в нафталине
- •Глава 1. Методы получения органических сульфокислот и сульфохлоридов
- •1. Общие сведения о процессе сульфирования
- •2. Схемы и механизм сульфирования аренов
- •3. Особенности сульфирования аренов серной кислотой
- •4. Особенности сульфирования аренов олеумом и серным ангидридом
- •5. Основные способы выделения сульфокислот
- •6. Сульфирование растворами триоксида серы в инертных растворителях
- •7. Сульфирование комплексными соединениями триоксида серы
- •8. Сульфирование хлорсульфоновой кислотой
- •9. Другие методы получения сульфокислот
- •10. Получение хлорангидридов сульфоновых кислот
- •Основные методы получения ароматических сульфохлоридов
- •Сульфохлорирование ароматических углеводородов
- •Сульфохлорирование аренов хлорсульфоновой кислотой в среде инертного органического растворителя
- •Сульфохлорирование алканов
- •Глава 2. Процессы нитрования органических соединений
- •1. Механизм реакции нитрования ароматических соединений
- •2. Влияние основных технологических параметров на процесс нитрования
- •3. Типовой процесс выделения нитропродуктов
- •4. Нитрование смесью азотной и серной кислот
- •5. Нитрование концентрированной азотной кислотой
- •6. Нитрование смесью азотной и уксусной кислот
- •7. Нитрование смесью концентрированной азотной кислоты или ее солей с уксусным ангидридом
- •8. Нитрование разбавленной азотной кислотой
- •Глава 3. Методы получения органических галогенидов
- •1. Галогенирование ароматических соединений
- •Влияние основных технологических факторов на процесс галогенирования аренов
- •Особенности технологии процесса галогенирования ароматических соединений
- •Хлорирование аренов в безводной среде
- •Бромирование ароматических соединений
- •1. Окисление растворов бромида натрия хлором
- •2. Окисление растворов бромида натрия гипохлоритом натрия:
- •Иодирование ароматических соединений
- •Примеры галогенирования ароматических соединений в производстве лекарственных веществ и витаминов
- •2. Галогенирование алканов и в боковую цепь аренов Реакции с молекулярным галогеном
- •Галогенирование с использованием специфических переносчиков галогена (спг)
- •Особенности технологии гомолитического галогенирования
- •Примеры гомолитического галогенирования в производстве лекарственных веществ и витаминов
- •3. Синтез галогенидов из непредельных соединений
- •4. Галогенирование альдегидов, кетонов и карбоновых кислот Радикальное галогенирование альдегидов, кетонов и карбоновых кислот
- •Примеры реакций галогенирования карбонильных соединений
- •Гетеролитическое галогенирование карбоновых кислот
- •Синтез геминальных полигалогеналканов из карбонильных соединений и карбоновых кислот
- •5. Замена гидроксильных групп в спиртах, фенолах и карбоновых кислотах на галоген
- •6. Замещение одних атомов галогена на другие
- •Глава 4. Процессы нитрозирования. Основные реакции диазосоединений
- •1. Химизм процесса и краткая характеристика продуктов реакции
- •2. Влияние основных технологических параметров на ход процесса диазотирования
- •3. Кислотно-основные превращения ароматических диазосоединений
- •4. Реакции замены диазониевой группы
- •5. Реакция азосочетания
- •6. Некоторые реакцииполучения нитрозо- и диазосоединений
- •Глава 5. Замещение галогена и сульфогруппы на другие функциональные группы
- •1. Нуклеофильное замещение галогена в молекуле органического соединения
- •Сведения о механизме реакции
- •Основные факторы, влияющие на ход процесса
- •Использование катализаторов
- •Процессы гидролиза галогенидов
- •Замена атома галогена на алкокси- и феноксигруппы
- •Замена атома галогена на меркапто- и алкил(арил)тиогруппы
- •Замена атома галогена на аминогруппы
- •Замена атома галогена на цианогруппу
- •Замена атома галогена на группу -so3Na
- •2. Нуклеофильное замещение сульфогруппы
- •Реакции щелочного плавления
- •Примеры нуклеофильной замены сульфогруппы в промышленности
- •Глава 6. Процессы алкилирования
- •1. Алкилирование аренов по Фриделю-Крафтсу
- •2. Особенности технологии алкилирования аренов по Фриделю-Крафтсу
- •4. Алкилирование по атому азота (n-алкилирование)
- •6. Гидрокси-, галоген- и аминометилирование
- •Глава 7. Процессы ацилирования
- •1. Ацилирование по атому углерода (с-ацилирование)
- •2. Ацилирование по атому азота (n-ацилирование)
- •Глава 8. Методы восстановления
- •1. Химические методы восстановления
- •Восстановление металлами и солями металлов
- •Восстановление натрием
- •Восстановление оловом и хлоридом олова (II) в кислой среде
- •Восстановление цинком
- •Восстановление железом
- •Восстановление алкоголятами алюминия (метод Меервейна-Понндорфа-Верлея)
- •Восстановление гидридами металлов
- •Восстановление по Кижнеру-Вольфу
- •Восстановление соединениями серы
- •Восстановление сульфидами щелочных металлов
- •Восстановление нитрогруппы серой в щелочной среде
- •Восстановление сернистой кислотой и ее солями
- •Восстановление дитионитом натрия
- •Каталитическое восстановление водородом
- •Восстановление на никелевых катализаторах
- •Восстановление на платиновых и палладиевых катализаторах
- •3. Электролитическое восстановление
- •Глава 9. Методы окисления
- •1. Синтез алкенов методами каталитического и окислительного дегидрирования
- •2. Синтез альдегидов с использованием методов окисления и дегидрирования
- •3. Окислительные методы получения кетонов
- •4. Окислительные методы получения карбоновых кислот
- •5. Окисление непредельных углеводородов
- •6. Окисление ароматического цикла
6. Гидрокси-, галоген- и аминометилирование
Гидроксиметилированием (алкилированием) называется процесс замены атома водорода на гидроксиметильную (гидроксиалкильную) группу (–СН2ОН, –RСНОН). Это разновидность реакций С-, N-, О-алкилирования. Реагентом являются альдегиды. В реакцию вступают алифатические, ароматические и гетероциклические соединения.
Для С-гидроксиметилирования аренов используется формальдегид. Реакция идет только с активированными соединениями.
Фенол реагирует с формальдегидом в присутствии разбавленных кислот или щелочей. При этом в зависимости от условий реакции и соотношения реагентов образуется смесь салицилового и п-гидроксибензилового спирта, ди- и тригидроксиметилфенолов, а при взаимодействии гидроксиметилфенолов с фенолом и между собой — димеры и полимеры (бакелитовые лаки и фенолформальдегидная смола).
Реакцию можно рассматривать как электрофильное замещение в бензольное кольцо (механизм SE) или как нуклеофильное присоединение по С=О группе альдегида (AN):
В результате кислотного катализа формальдегид взаимодействует с кислотой, образуя активную электрофильную частицу — протонированный формальдегид, которая атакует бензольное кольцо и замещает протон:
В присутствии щелочи образуется фенолят ион и увеличивается электронное облако бензольного кольца, что также способствует электрофильному замещению:
С-Гидроксиметилирование алифатических соединений или в боковую цепь аренов реализуется лишь при наличии С–Н-кислотности.
В синтезе левомицетина используется кислотность α-С–Н связей кетона (1-(п-нитрофенил)-2-ацетиламино-1-этанона). При взаимодействии с основанием он образует нуклеофил, который присоединяется по С=О группе формальдегида, образуя гидроксиметильную группу:
В связи с этим альдольную конденсацию карбонильных соединений можно отнести к реакциям С-гидроксиалкилирования.
Аналогичные реакции идут с участием ацетилена за счет его С–Н- кислотности. Конденсация ацетилена с формальдегидом приводит к образованию 1,4-бутиндиола (синтезы гидроксибутирата натрия, ГАМК, поливинилпирролидона и др.):
Гидроксиалкилирование ацетилена проходит при взаимодействии с кетонами в присутствии аммиака и металлического натрия, например, при синтезе изофитола в производстве витаминов Е и К:
Примерами О- и N- гидроксиметилирования могут служить реакции формальдегида с полисахаридами (синтез полуацеталей) и амидами (нуклеофильное присоединение по С=О-группе альдегида), которые в ряде случаев используются для химической модификации полисахаридов, в том числе и биологически активными соединениями, а также в синтезе препаратаникодин:
Замена атома водорода в молекулах органических соединений на галогенметильную группу (СН2Hlg) называется реакцией галогенметилирования. Она применяются в основном для получения «бензильных» галогенидов изароматических соединений. В качестве реагентов используются формальдегид и галогеноводород в присутствии катализатора.
При пропускании хлористого водорода через смесь ароматического углеводорода и формалина в присутствии хлорида цинка при температурах не более 50—60 °С образуются производные хлористого бензила (последовательно реализуются электрофильное и нуклеофильное замещение):
Получение хлористого бензила этим методом безопаснее и экологичнее хлорирования толуола. В готовом продукте отсутствуют примеси веществ, содержащих атом хлора в ароматическом ядре, что существенно важно в производстве пенициллина.
В качестве примера можно привести использование реакции хлорметилирования в синтезе адренергического препарата оксиметазолина:
В этом случае субстрат более активен, чем бензол, и реакцию можно вести в отсутствии апротонных кислот при температурах выше 90 °С. При этом образование побочного продукта диарилметана не наблюдается, т.к. протонные кислоты не катализируют алкилирование аренов галогенидами.
Хлорметилирование можно вести параформом в присутствии хлорсульфоновой кислоты (производство папаверина):
Аминометилированием называются реакции замены атома водорода в алифатических, ароматических и гетероциклическихсоединениях на аминометильную группу — СН2NRR’(реакция Манниха). Реагентами являются формальдегид (иногда и другие карбонильные соединения) и амин. Однородный продукт реакции образуется лишь при использовании вторичных аминов.Реакция широко применяется в синтезе органических веществ, в том числе биологически активных соединений. Возможно С-,N-,O- иS- аминометилирование:
С-Аминоалкилирование аренов идет лишь с активированными соединениям, например, с фенолом (производство α-токоферола), фурфуриловым спиртом (синтезы ранитидина, лупитидина), N-метилпирролом (получение толметина) и индолом (синтез триптофана):
С-Аминоалкилирование алифатических соединений идет при наличии С–Н-кислотности субстрата. Аминометилирование кетонов (2-метилциклогексанона, ацетона)и производных ацетилена, применяется в производствахвитамина А, молиндона и др. лекарственных субстанций:
О-, N- или S-Аминоалкилирование проходит при использовании в реакции Манниха спиртов, аминов или тиолов:
Механизм реакции Манниха неоднозначен. Значительное влияние оказывают кислотность субстрата, нуклеофильность амина, значение рН среды, устойчивость основания Манниха.
Если используемый в реакции Манниха амин менее нуклеофилен, чем продукт взаимодействия С–Н-кислоты с основанием, то формальдегид реагирует преимущественно по типу альдольной конденсации и основание Манниха не образуется. Направление и ход реакции сильно зависят от кислотности среды.