2. Ацилирование по атому азота (n-ацилирование)

Замещение атома водорода у азота ацильной группой (синтез амидов карбоновых кислот) применяется как для получения нового соединения, так и для защиты аминогруппы. Процесс можно представить в виде следующей схемы:

В качестве ацилирующих агентовиспользуют все ацильные производные карбоновых кислот. Взаимодействие их с амином обычно рассматривают какнуклеофильное замещениеуходящей группы в ацильных соединениях в два этапа: присоединение — отщепление (S_NAE):

Скорость реакции ацилирования и условия ее проведения в значительной мере зависят от строения ацилирующего агента и субстрата.

Реакционная способность ацильных соединений определяется как величиной положительного заряда на атоме углерода карбонильной группы, так и способностью уходящей группы уходить.

Величина положительного заряда С^=О^группы и, следовательно, активность реагента увеличивается с повышением электроноакцепторных свойств радикала. Так, константа диссоциации и ацилирующая активность кислот увеличивается в ряду:

В ацильных соединениях, полученных из одной и той же кислоты, величина ^является результатом взаимодействия электронных облаков карбонильной и уходящей групп:

Она увеличивается при возрастании отрицательного индукционного эффекта и уменьшении положительного эффекта сопряжения.

Способность группы Yуходить зависит от того, каким основанием она является: чем сильнее основание, тем хуже уходит. При определении силы основания обычно используют константу диссоциации сопряженной с ним кислоты: чем сильнее кислота, тем слабее сопряженное с ней основание:

В связи с этим ацилирующая активность производных карбоновой кислоты уменьшается от хлорангидрида к амиду.

Хлорангидриды карбоновых кислот самые активные ацилирующие агенты. Их реакции с аминами необратимые, следовательно, реагенты можно брать в стехиометрических соотношениях. Однако хлорангидриды кислот дорогие, малоустойчивые, токсичные и агрессивные агенты, чтоусложняет технологический процесс, поэтому их, как правило, используют только тогда, когда другие агенты не дают хороших результатов

Для связываниявыделяющегосяхлористого водорода обычно используют основания. Например, ацилированиеL-глутаминовой кислотып-нитробензоилхлоридом ведут при низкой температуре в присутствиигидрокарбоната натрия или щелочи (производствофолиевой кислоты):

В синтезе биотина используют щелочь:

В синтезах лекарственных препаратов применяют и хлорангидриды двухосновных карбоновых кислот, например, в синтезебилигноста ацилирующим агентом является адипоил (гександиоил) хлорид:

Хлорангидрид угольной кислоты (фосген), в зависимости от соотношения реагентов и условий проведения реакции, может заменять как оба атома хлора, входящих в его молекулу, так и один:

N-Ацилирование хлорангидридами угольной и аренсульфоновых кислот часто встречается в синтезе лекарств. Так, метиловый эфир хлоругольной кислоты, получаемый из метанола, фосгена и мела, используют для синтезафенилуретилана(N-карбметоксианилина). Сульфохлорирование фенилуретилана, в свою очередь, позволяет получить важный ацилирующий агент —фенилуретилансульфохлорид(хлорангидридN-карбметоксисульфаниловой кислоты), на основе которого синтезируют многиесульфаниламидные препараты, например,стрептоцид:

Ангидриды карбоновых кислот являются активными ацилирующими агентами, их реакции с аминами идут необратимо, поэтому используются стехиометрические соотношения реагентов. Однако ангидриды, обычно, дороже и токсичнее кислот и в реакцияхN-ацилирования используетсятолько половина молекулы. В связи с этим в синтезах лекарственных препаратов, в основном, встречается наиболее доступный и дешевый уксусный ангидрид:

Ацилирование аминов уксусным ангидридом обычно ведут в воде при 30—50 °С, однако условия реакции (температура, время, катализатор и т.д.) зависят от активности субстрата.

Уксусный ангидрид используется в синтезе левомицетина:

Если выше приведенную реакцию проводить в неводной среде, то дополнительно образуются О-ацетильное и О,N-диацетильное производные:

В синтезе рентгеноконтрастных препаратов (триомбраста и других) ацетилирование уксусным ангидридом проводятв присутствии катализатора (серной, фосфорной или хлорной кислот):

Иногда уксусный ангидрид используют для образования смешанных ангидридов в ходе реакции (синтез тримекаина)

Карбоновые кислоты наиболее дешевые и доступные, но значительно менее активные реагенты, чем их ангидриды. Кроме того, ониобразуют с аминами соли, которые не ацилируются. Для разрушения солей реакционную массу нагревают до образования достаточного количества исходного амина и кислоты. Наконец, взаимодействие карбоновых кислот с аминами являетсяобратимой реакцией:

Для смещения равновесия в сторону целевого продукта применяют избыток кислоты и/или выводят образующуюся воду из сферы реакции (отгоняют или связывают средствами, поглощающими воду).

Для ускорения реакции используют минеральную кислоту в качестве катализатора. Для более полного ацилирования амина в конце реакциидобавляют ангидрид соответствующей кислоты.

Формилирование и ацетилирование аминов проводят визбыткекислоты (с муравьиной кислотой при 150 °С, с уксусной — при110—115 °С). При этом часто используют не только 100 %-ные кислоты, но и кислоты с меньшей концентрацией (например, 80 %-ную уксусную кислоту). Нередко реакцию проводятс добавлением бензола. Образующаяся вода отгоняется с избытком кислоты в виде азеотропной смеси с бензолом. Это позволяет проводить реакцию с почти количественным выходом. Например, формилирование анилина ведут следующим образом:

Формилирование аминов муравьиной кислотой встречается и в синтезе лекарственных веществ, например, этомидата:

Ацетилирование аминов широко применяется, как для получения лекарственных препаратов, так и для синтеза промежуточных продуктов. Например, в промышленном производстве лекарственного препаратафенацетина, до недавнего времени имевший большое значение;ацетанилида, который некоторое время применялся в качестве жаропонижающего средства под названиемантифебрини является промежуточным продуктом в производстве ряда препаратов; некоторыхсульфаниламидных препаратов для временной защиты аминогруппы:

Гидролиз ацильных производных проводят при нагревании с 5—10 %-ным раствором щелочи или с разбавленными минеральными кислотами.

В синтезе папаверина также используется ацилирование аминов кислотами:

Сложные эфиры карбоновых кислот в большинстве своем малоактивны, но не образуют солей с аминами и реагируют приболее низких температурах, чем сами кислоты. Этот метод используется в реакциях с сильными нуклеофилами (гидразинами, гидроксиламином и др.) или в случае эфиров активных карбоновых кислот, имеющих электроноакцепторные заместители вα-положении (алкокси-, хлор-, дихлоруксусных кислот и др.), например, в синтезелевомицетина и физиологически активных полимеров(ацилирование антибиотиков, ферментов, белков этиловым эфиром карбоксиметилполисахарида). Реакции идут при низких температурах:

В некоторых случаях технологически удобным оказывается использовать даже малоактивные реагенты, как например, в синтезе оксафенамида:

Из эфира соответствующей кетокарбоновой кислоты получают арилиды ацетоуксусной, бензоилуксусной и п-нитробензоилуксусной кислот:

Процесс проводят при нагревании эфира кетокарбоновой кислоты с амином в хлорбензоле или ксилоле. Образующийся во время реакции спирт непрерывно отгоняется из реакционной массы. Процесс следует вести в эмалированой или алюминиевой аппаратуре, т.к. железо отрицательно влияет на ход реакции.

N-ацилирование амидами карбоновых кислот применяют очень редко из-за малой активности реагента. Тем не менее, известны реакции, где применение амидов в качестве ацилирующих агентов технологически и экономически оправдано.

Амид муравьиной кислоты, который получают из окиси углерода и аммиака, применяется для формилирования аминов:

Мочевинаиспользуетсядля получения N-алкилмочевины:

Ацилирование гидроксиламина и гидразина амидами карбоновых кислот применяется в синтезе гидроксамовых кислот игидразидов карбоновых кислот:

3. О-Ацилирование (получение сложных эфиров)

Ацилирование гидроксисоединений проводится реже, чем аминогрупп и идет менее энергично. Механизмы О- и N-ацилирования, обычно, одинаковые, поэтому активность ацильных соединений изменяется также, как в случае аминов. Условия реакции зависят от строения субстрата и реагента. Свойства ацилирующих агентов приведены в разделе «N-ацилирование».

О-Ацилирование хлорангидридами кислот можно представить следующей схемой:

Для связывания выделяющегося хлористого водородаприменяют основания или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород удаляется из реакционной массы:

Хлороводород связывают: при получении основания бенкаина щелочью, бензонафтола— гидрокарбонатом натрия, в синтеземетамизила— триэтиламином, при ацилировании стероидных соединений — пиридином:

При получении ацефенаацилирование спирта проводят в кипящем дихлорэтане, при этом образуется соль продукта:

В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl₃)или хлорокиси фосфора (POCl₃). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (производствосалола):

Как и в случае аминов в реакциях со спиртами и фенолами используется фосген. Так, в синтезе холиномиметиков часто встречается последовательное О- и N- ацилирование с использованием хлорангидрида угольной кислоты (в синтезекарбахолина, бетанехола, прозерина, пиридостигминаи др.):

При О-ацилировании ангидридами кислот используется толькополовина молекулы, поэтому в промышленном синтезе применяется, в основном,уксусный и фталевый ангидриды.

Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре до 50 °С, так как в этих условиях уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты илив неводных растворителяхацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы.

Так, ацетилсалициловую кислотуполучают нагреванием салициловой кислоты в хлорбензоле с уксусным ангидридом при температуре 78—82  °С два часа:

Для ускорения реакции уксусного ангидрида с гидроксисоединениями в ряде случаев используюткислоты(серную кислоту при получении изафенина, фосфорную кислоту в производствахвитаминов Е и А) илипиридин(в синтезеацетопропилацетата):

В одной и той технологии получения лекарственного вещества могут использоваться разные ацилирующий агенты. Например, в синтезе тропафена уксусным ангидридом ацилируют фенольный гидроксил и хлорангидридом — тропин:

Карбоновые кислоты значительноменее активные реагенты, чем ангидриды, не взаимодействуют с фенолами, к тому же их реакции со спиртамиобратимые, однако это наиболеедешевый и доступный реагент. Реакциюэтерификацииобычно ведут в присутствииминеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту (например,в синтезах биотина, атропина и др.):

Значительно реже используют другие кислоты (соляную, фосфорную):

В связи с малой активностью сложных эфиров реакцию переэтерификации проводят при повышенных температурах в присутствии катализаторов. Например, в синтеземепротана переэтерификацию метилуретана, который получают из фосгена, метанола и аммиака, производным триметиленгликоля проводят при температуре до 150 °С:

Реакцию проводят под вакуумом, выделяющийся метанол отгоняют.

Переэтерификацию анестезина β-диэтиламиноэтиловым спиртом в синтезе новокаина ведут при температуре от 80 до 110 °С под вакуумом с отгонкой азеотропной смеси этанола с аминоспиртом:

Алкоголят получают нагреванием избытка аминоспирта с твердым КОН при температуре до 120 °С с отгонкой воды.