6. Некоторые реакцииполучения нитрозо- и диазосоединений

• Нитрозирование 4-диметиламино-2-бутанона в производстве изонитрозина осуществляют этилнитритом, который получают из этанола:

• N-Нитрозирование вторичного амина в производстве сиднофена проводят в неводной среде:

Несмотря на изученность процесса и наличие типовых методик, проведение реакций диазотирования и нитрозирования при синтезе химико-фармацевтических препаратов достаточно часто требует индивидуальной рецептуры, учитывающей химические свойства субстратов сложного строения.

• Алифатические диазосоединения лишь в редких случаях получают прямым диазотированием соответствующих аминов, чаще используют другие методы синтеза. Некоторые из них приведены ниже.

Синтез диазоалканов из N-нитрозо-N-алкиламидов карбоновых кислот и нитрозоалкилмочевины по общей схеме:

Например, диазометан можно получить из N-нитрозо-N-метилмочевины:

При окислении некоторых кетогидразонов и моногидразонов 1,2-дикарбонильных соединений оксидом ртути (II) образуются диазоалканы и α-диазокетоны:

В некоторых случаях нитрозосоединения могут быть получены окислением N-замещенных гидроксиламинов и первичных аминов:

Глава 5. Замещение галогена и сульфогруппы на другие функциональные группы

Материал предлагаемого учебного пособия построен по технологическому признаку, т. е. по методам синтеза целевого продукта. В связи с тем, что часто по разным причинам прямое введение необходимых функциональных групп в молекулу органического соединения невозможно, в этой главе будут рассмотрены процессы замены одних групп атомов на другие. В синтезе биологически активных веществ очень широко используются реакции замещения галогена и сульфогруппы, поэтому данный раздел книги посвящен замене этих функциональных групп на нуклеофил.

Принятое изложение материала должно помочь будущему химику-технологу освоить методы тонкого органического синтеза, правильно выбрать оптимальную химическую схему синтеза целевого продукта.

1. Нуклеофильное замещение галогена в молекуле органического соединения

Нуклеофильное замещение атома галогена позволяет получать соединения практически всех классов органических веществ (спирты, эфиры, амины, нитрилы и др.). Благодаря этому, эти реакции широко применяются в синтезе лекарственных субстанций практически всех фармакологических групп.

Сведения о механизме реакции

Замещение галогена у sp³-гибридного атома углерода обычно осуществляется поS_N1 или поS_N2 механизмам, ау sp²-гибридного (в арил- и винилгалогенидах)— по механизму присоединения-отщепления либо отщепления-присоединения и значительнотруднее, чем уsp³-гибридного.

Механизм S_N1 включает две стадии: диссоциация алкилгалогенида на ионы и взаимодействие катиона с нуклеофилом:

Во многих случаях, молекула алкилгалогенида диссоциирует с последовательным образованием контактной ионной пары (а),сольватно-разделенной ионной пары (b) исольватированных ионов (с). Каждый из продуктов диссоциации может взаимодействовать с реагентом.

Нуклеофильная атакаконтактной ионной пары, в которой асимметрия в значительной мере сохраняется, приводит к обращению конфигурации. В сольватно-разделенной ионной паре одна сторона катионаэкранируетсясольватированным галогенид-ионом и атака нуклеофила также более вероятна с другой стороны, что приводит к преимущественному обращению конфигурации, но селективность снижается, и рацемизация увеличивается. Полная рацемизация возможна лишь при взаимодействии реагента со свободным катионом (с). Однако для оптически активных галогенидов при механизмеS_N1полная рацемизацияобычноне наблюдается(рацемизация составляет от 5 до 20 %). Это, вероятно, можно объяснить завершением процесса до появления в реакционной массе значительного количества сольватированного катиона.

Стадия образования карбокатиона является лимитирующей, а, следовательно,стабильность катионаопределяет реакционную способность галогенида. Поэтомускорость процесса зависит от концентрации алкилгалогенида и не зависит от концентрации нуклеофила.

Образование карбокатиона может являться причиной ряда побочных процессов: изомеризация углеродной цепи, элиминирование (EI) и др.:

Бимолекулярное замещение S_N2— одностадийный синхронный процесс:

Нуклеофил Nu^–атакует субстрат со стороны, противоположной уходящей группе. При этом реакция идет в одну стадию с образованиемпереходного состояния, в которомsp³-гибридизация центрального атома углерода изменяется наsp²- с р-орбиталью, перпендикулярной плоскости расположения гибридных орбиталей. Одна доля р-орбитали перекрывается с нуклеофилом, а вторая — с уходящей группой. Связь С–Nuобразуется одновременно с разрывом связи С–Y, поэтому реакция всегда сопровождаетсяобращением конфигурации.Побочной может быть реакция элиминирования Е2.

Скорость превращения исходных веществ в продукты реакции зависит: от пространственных факторов, величины положительного заряда на атоме углерода субстрата, силы нуклеофила и в кинетической области от концентрации как нуклеофила, так и алкилгалогенида. При большом избытке нуклеофила реакция может протекать попервому или дробному порядку. (ТерминыS_N1 иS_N2 указывают лишь намолекулярность, но не напорядок реакции.)

Механизм S_NAr (присоединение-отщепление) —обычно реализуетсяв аренах при наличии электроноакцепторных заместителей (А), которые создают частичный положительный заряд (+) относительно себя в положениях 2, 4, 6 бензольного цикла и направляют туда нуклеофил, а также стабилизируют-комплекс. В гетероциклах эту роль выполняет «пиридиновый» азот, активирующийα-и- положения.

В отличие от механизма S_N2 в алкилгалогенидах, в аренах новая связь с нуклеофилом образуется раньше, чем отщепляется уходящая группа. При этом реакция включает стадии присоединения нуклеофила с образованием-комплекса и отщепления галогенид-иона с регенерацией ароматичности цикла.

Первая стадия, а, следовательно, стабильность -комплекса, обычно определяет скорость всей реакции. Чем равномернее распределяется электронное облако-комплекса, тем он устойчивее и тем легче замещается галоген.

Нитрогруппа принимает участие в распределении электронного облака -комплекса, при этом структура (г) — наиболее устойчивая и напоминает анион ациформы нитросоединения. Существование таких-комплексов (соли Мейзенгеймера, 1902 г.) доказано экспериментально.

Механизм отщепления-присоединения (S_NEA) реализуется при замене галогена в арилгалогенидах,не содержащих электроноакцепторных групп.

С помощью меченого атома углерода, а также с использованием галогенбензолов, имеющих еще один заместитель, было показано, что нуклеофил присоединяется не только к атому углерода, с которым был связан галоген, но и в равной степени к соседнему атому. Это объясняется тем, что реакция идет через стадию образования 1,2-дегидробензола.

Образование дегидробензола было доказано как физико-химическими, так и чисто химическими методами. Так, при действии амальгамы лития на 1-фтор-2-бромбензол в присутствии диенофилов (циклопентадиена и фурана) образующийся 1,2-дегидробензол вступает с ними в реакцию Дильса-Альдера: