Вопрос 3. Metamizole Sodium — метамизол-натрий (Анальгин)

1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-Ы-метансульфонат натрия

Белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха

Метамизол-натрий легко растворим в воде, в этаноле мало растворимы. В эфире и хлороформе метамизол-натрий практически нерастворим (ввиду наличия гидрофильной группыв молекуле). Метамизол-натрий проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами.

Испытания на подлинность и чистоту производных пиразолона.

Для испытания на подлинность производных пиразола используют ИК- и УФ-спектрофотометрию. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразола по расположению характеристических полос поглощения. НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000-400 см'¹, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Производные пиразола можно идентифицировать с помощью УФ-спектров. Водные растворы метамизола-натрия характеризуются максимумами поглощения при 237 и 270 нм, а растворы в этаноле — при 236,5 и 264.5 нм.

Особенно широко для подтверждения подлинности производных пиразола используют реакции окисления. С раствором хлорида железа (III) метамизол-натрий образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, рН среды и т.д.). Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. При добавлении 0.1 М раствора иода раствор метамизола-натрия приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую. Добавление к подкисленному серной кислотой 10%-ному водному раствору метамизола-натрия свежеприготовленного раствора хлорной извести приводит к появлению голубого окрашивания, переходящего в зеленое, а затем в желтое.

При действии раствора дихромата калия в концентрированной метамизол-натрий приобретает зеленое окрашивание,. Идентифицировать производные пиразола можно с помощью цветных реакций, которые дай дают с различными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной и серной кислот, с 0,5%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1%-ным раствором п-диметиламинобензальдегида в разведенной хлороводородной кислоте (после погружения в кипящую водяную баню).

Метамизол-натрий, дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании на водяной бане с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху;

Na+ + Zn[(UO₂)₃(CH3CO0)₈] + СН₃СООН + 9Н₂О -> Ка£п[(иО₂)з(СНзСОО)₉] * 9Н₂О + Н+

После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III); через 2 мин появляется темно-красное окрашивание.

Если реакцию на метамизол-натрий с минеральными кислотами выполнять в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание.

При-окислении метамизола-натрия раствором иодата качия в присутствии хлороводородной кислоты раствор приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок иода. Происходит это за счет взаимодействияиодата калия с образующимся при гидролизе метамизола-натрия диоксидом серы:

5SO₂ + 2KIO₃ --> 4SO₃ + h + K2SO4

Серу в метамизоле-натрия обнаруживают путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

при испытаниях на чистоту осооое внимание следует уделять обнаружению епецжрических примесей. Посторонние примеси (не более 0,5%) в метамизоле-натрия устанавливают методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254, сравнивая с СОВС 4-аминофеназона. Хроматографируют восходящим методом в камере с системой хлороформ-метанол^ (9:1). сушат и просматривают в УФ-свете при 254 нм, сравнивая пятна и значения R_t-.

Количественное определение.

Для количественного анализа используют реакции замещения, а также восстановительные, основные или кислотные свойства растворов производных пиразолона.

Иодометрическое определение метамизола-натрия выполняют методом прямого титрования иодом в слабокислой водно-спиртовой среде [до окисления серы (IV) в серу (VI)]:

Конечную точку титрования можно установить по избытку титрованного раствора иода (желтое окрашивание).

Метамизол-натрий можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления 3%-ным раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария.

Хранение и применение

Производные пиразола хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б. Особенно чувствителен к действию света и влаги метамизол-натрий, поэтому его следует хранить в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла. Пожелтение метамизола-натрия при хранении (особенно в водных растворах) связано с воздействием температуры, кислорода, света, воздуха, процессом гидролиза и др. Исследования, проведенные методами ГЖХ, ТСХ, УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии, показали, что при этом могут образовываться примеси 4-оксиаминофеназона, К',1Ч"-метиленбисаминофеназона, 4-метиламинофеназона.

Производные пиразола применяют в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, метамизол-натрий назначают внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях по 0,25-0,5 г на прием. Метамизол-натрий ввиду хорошей растворимости в вод£ можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50%-ного раствора. ' § j /

Вопрос 4. А^- ^а * * "

Рецепт выписан верно, но использовать его можно только один раз. Так как пропись является спиртосодержащей лекарственной формой. НЕО для этанола - в смеси с другими инградиентами - 50 г, НЕО не завышены, для барбитуратов - НЕО - 0,6 г

НЕО регламентированы Приказом МЗ РФ №785 «О порядке отпуска ЛС».

\у/Ьилет 37. Вопрос 1. ^у

По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества, без запаха, горького вкуса.

Фенилбутазон нерастворим в воде. В этаноле фенилбутазон трудно растворим. В эфире ихлороформе легко растворимы в хлороформе. Фенилбутазон легко растворим в эфире и ацетоне.

Несмотря на сходство химической структуры, производные пиразола отличаются друг от друга по химическим свойствам. Пропифеназон проявляет восстановительные свойства, которые используют для выполнения ряда цветных реакций с окислителями и количественного определения окислительно-восстановительными методами. Основные свойства производных пиразола, обусловленные наличием двух гетероатомов азота, зависят от характера заместителя в положении 4. Кроме того, они ослаблены вследствие сопряженности с фенильным радикалом.

Пропифеназон обладает слабыми основными свойствами. Эти свойства использованы для количественного определения пропифеназона методом кислотно-основного титрования в неводной среде. Фенилбутазон обладает в ацетоновых растворах кислотными свойствами вследствие наличия подвижного атома водорода в положении 4. Это позволяет получать соли фенилбутазона с гидроксидом натрия и с солями тяжелых металлов. В среде концентрированных минеральных кислот он ведет себя как азотистое основание.

Propyphenazone — пропифеназон

1-фенил-2,3-диметил-4-изопропилпиразолон-5 Белый кристаллический порошок без запаха.

Phenylbutazone — фенилбутазон (Бутадион)

1,2-дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок. Т. пл. 104-107°СИспытания на подлинность и чистоту.

Для испытания на подлинность производных пиразола используют ИК- и УФ-спектрофотометрию. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразола по расположению характеристических полос поглощения. НД рекомендует подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000-400 см"¹, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Производные пиразола можно идентифицировать с помощью УФ-спектров. Раствор пропифеназона в воде имеет максимум поглощения при 240 нм, фенилбутазона в 0,01 М растворе гидроксида натрия — при 263-265 нм. а в этаноле — при 240 нм.

Особенно широко для подтверждения подлинности производных пиразола используют реакции окисления. Пропифеназон под действием раствора нитрата серебра приобретает вначале фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра. Фенилбутазон может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислотой в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется оранжевое окрашивание, переходящее в более стойкое вишневое окрашивание и выделяются пузырьки газа.

Реакции окисления фенилбутазона обусловлены наличием в его молекуле остатка гидразобензола, который окисляется до окрашенных производных азобензола:

При действии раствора дихромата калия в концентрированной серной кислоте фенилбутазон — темно-красное. Идентифицировать производные пиразола можно с помощью цветных реакций, которые они дают с различными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной и серной кислот, с 0,5%-ным раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1%-ным раствором п-диметиламинобензальдегида в разведенной хлороводородной кислоте (после погружения в кипящую водяную баню).

Фенилбутазон можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета) и т.д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль фенилбутазона, действуя раствором гидроксида натрия (происходит образование енольной формы):

При испытаниях на чистоту осооое внимание следует уделять обнаружению специфических примесей. В фенилбутазоне устанавливают отсутствие примеси гидразобензола по отрицательной цветной реакции с хлоридом железа (III) в среде концентрированной серной кислоты.

Количественное определение производных пиразолона.

Иодхлорометрическое определение, основанное на реакции замещения, можно использовать для определения фенилбутазона, который растворяют При нагревании в 0,1 М растворе гидроксида натрия, нейтрализуют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 М раствором иодмонохлорида (индикатор крахмал):

I

Описан способ цериметрического определения фенилбутазона в водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой среде при нагревании происходит гидролиз фенилбутазона с образованием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия до азобензола. Общая схема этого процесса:

Количественное определение пропифеназона выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя диоксан. Титрантом служит 0,1 М раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте (индикатор кристаллический фиолетовый).

Количественное определение фенилбутазона по ФС основано на нейтрализации растворанавески в ацетоне 0.1 М раствором гидроксида натрия с применением индикатора фенолфталеина. В этом способе использованы кислотные свойства енольной формы фенилбутазона:

Количественное определение пропифеназона в лекарственных формах выполняют методом ВЭЖХ, одновременно подтверждая его подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора образуется пик с временем удерживания и УФ-абсорбционными характеристиками, аналогичными хроматограмме раствора сравнения пропифеназона. Для количественного определения используют обращенно-фазовый вариант ВЭЖХ. Неподвижная фаза — октадецилсилил на силикагеле (5 мкм), подвижная фаза — метанол-вода-0,01 М фосфорная кислота.

Предложены также способы количественного определения методом ИК-спектрофотометрии в области «отпечатков пальцев»: феназона (1140 см" ). фенилбутазона (1590 см~ ). В качестве растворителей использовали хлороформ или тетрахлорметан. Относительная погрешность определения ±0,5-1,0%.

Особенно перспективным оказалось применение дифференциальной спектрофотометрии в ультрафиолетовой области, позволяющей с высокой точностью определять производные пиразола в лекарственных формах (В.Г. Беликов, С.Х. Муцуева).

Хранение и применение.

Производные пиразола хранят в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света, по списку Б. Производные пиразола применяют в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств, пропифеназон назначают внутрь при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях по 0,25-0.5 г на прием. Фенилбутазон назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,1-0.15 г. Пропифеназон проявляет анальгезирующее действие в несколько раз более сильное, чем феназон. Он входит в состав анальгетических лекарственных форм (с а р и д о н) по 0,1 5 г.