1.2. Гидрогенизированные жиры

Для получения мазевых основ с мягкой консистенцией из растительных масел и жидких животных жиров используют направленную гидрогенизацию, фракционирование, переэтерификацию, продуктом которых являются полусинтетическиё вещества (гидрогенизированные жиры). Они могут быть любой консистенции, с различными температурами плавления и отличаются повышенной стабильностью при хранении. К гидрогенизированным относятся саломас, или гидрожир (Adeps hydrogenisatum), растительное сало (Axungia vegetabilis) — сплав из 88—90% гидрожира и 10—12% растительного масла, комбижир (Adeps compositus) — сплав из 55% саломаса, 30% растительного масла и 15% говяжьего, свиного или гидрированного китового жира. Гидрожир по своим свойствам близок к свиному жиру, но имеет более плотную консистенцию. Комбижир совместим с большим количеством лекарственных веществ, хорошо намазывается, имеет температуру плавления 26—32°С. Недостатком его является более медленное высвобождение лекарственных веществ по сравнению со свиным жиром. В качестве основ для некоторых мазей используют гидрогенизированные арахисовое, соевое и касторовое масла, воспринимающие большое количество водных жидкостей, имеющие вязко-пластичную консистенцию, температуру плавления 38—41°С. кислотное число 2,5.

1.3. Растительные жиры (масла)

Подсолнечное (Oleum helianthi), персиковое (Oleum persicoum) и другие жирные растительные масла применяются в качестве добавок к бычьему салу и воску. Они представляют собой смеси триглицеридов предельных и непредельных высших жирных кислот, однако последних, по сравнению с животными жирами содержат больше. В зависимости от содержания непредельных яслот масла бывают невысыхающими (оливковое, персиковое, абрикосовое, какао, кунжутное, кокосовое, пальмовое, пальмоядровое); полувысыхающими (касторовое, подсолнечное); высылающими (арахисовое, льняное, хлопковое). Все невысыхающие масла хорошо смягчают эпидермис, всасываются. Высыхающие масла могут раздражать кожу. Многие из них легко всасываются и обеспечивают глубокую всасываемость лекарственных веществ, большинство растительных масел содержит фитонциды, поэтому они более устойчивы к развитию патогенной микрофлоры, чем животные жиры. При длительном хранении масла могут прогоркать (гидролизоваться), образуя пероксиды. Кислотное число применяемых в производстве мазей масел не должно превышать 2,25—2,5.

.2. Воскисоотношениях. При расплавлении дает прозрачную жидкость со слабым запахом парафина или нефти. Вазелин может иметь разную температуру плавления в зависимости от сорта нефти, применяемой в его производстве. Средняя температура плавления составляет 37— 50°С. В качестве мазевых основ предпочтительнее использовать вазелины, имеющие точку плавления, более близкую к нижнему пределу. Вазелин не омыляется растворами щелочей, не окисляется, не прогоркает на воздухе и не изменяется при действии концентрированных кислот. Широко применяется в качестве самостоятельной мазевой основы для поверхностно действующих дерматологических мазей. В настоящее время входит в состав борной мази (5%), висмутовой мази (10%), дерматоловой мази (10%), ксероформной мази (10%), салицилово-бензойной мази (13,33%); (6,67%), стрептоцидовой мази (5 и 10%). цинковой мази (10%); ихтиоловой мази (10 и 20%) и др. Для применения на слизистых оболочках и увеличения резорбирующей способности часто комбинируется с ланолином. В глазной практике применяют вазелин сорта «Для глазных мазей», очищенный от примесей, подвергнутый горячему фильтрованию и стерилизации. Наряду с фармакопейным, применяют также вазелин медицинский, получаемый сплавлением церезина, парафина, очищенного петролатума или их смесей с очищенным нефтяным маслом. В качестве уплотнителя для слишком -мягких мазевых основ находит применение также тугоплавкая модификация вазелина — петролатум (Petrolatum)- Он имеет плотную консистенцию и температуру плавления более 60°С.

Парафин (Paraffinит), состоит из предельных высокомолекулярных углеводородов. Представляет собой белую кристаллическую массу, жирную на ощупь, температура плавления составляет 50—57°С.

Церезин (Ceresinum) — это рафинированный озокерит. С химической точки зрения представляет собой высокомолекулярные углеводороды трициклического нафтена.

Масло вазелиновое (Oleum vaselini seu Paraffinum liquidum) является обработанной фракцией нефти, получаемой после отгонки керосина. Содержит смесь жидких микрокристаллических изопарафинов с числом атомов углерода от 7 до 17. Бесцветная, вязкая, маслянистая жидкость без запаха и вкуса, нерастворимая в воде, почти нерастворимая в спирте и легкосмешивающаяся во всех отношениях с эфиром, хлороформом и растительными маслами, за исключением касторового. Применяется при производстве мазей, содержащих нерастворимые лекарственные вещества, для суспендирования, как основа в линиментах, как вспомогательная жидкость.

Нефть нафталанская (Naphthalanum liquidum) добывается в Азербайджане на Нафталанском промысле. Представляет собой густую, вязкую, сиропообразную жидкость коричневого или черного цвета с зеленоватой флюоресценцией и своеобразным запахом. Не смешивается с водой, малорастворима в спирте, хорошо смешивается с глицерином, маслами, жирами во всех соотношениях. Оказывает дезинфицирующее и болеутоляющее действие, поэтому является эффективным лечебным средством при ожогах. Для получения мазевой основы уплотняется парафином или вазелином. Нафталанская нефть входит в состав прописей для лечения чесотки, зуда, экзем, рожистых воспалений кожи, артритов, миальгии, радикулитов и т. д. Используется для изготовления мази нафталанной, которая тоже является самостоятельной мазевой основой (70,0 нефти нафталанской рафинированной, 18,0 парафина, 12,0 петролатума).

Озокерит (горный воск) (Ozokeritum) — это смесь высокомолекулярных углеводородов с температурой плавления 50—65°С. В состав его входят церезин, парафин, минеральные масла, смолы. Используется как компонент основ или самостоятельное лекарственное средство.

4. Силиконовые основы

Силиконовые или полиорганосилоксановые основы представляют собой высокомолекулярные кремнийорганические соединения. В структурном отношении это цепиВоски -— это сложные эфиры жирных кислот и высших одноатомных спиртов. В качестве мазевых основ наибольшее распространение получили ланолин, спермацет и пчелиный воск.

Ланолин (Lanolinum). Представляет собой сложную природную смесь эфиров, спиртов и свободных жирных кислот (более 70 разновидностей). Очищенный ланолин буро-желтого цвета, густой, вязкой, мазеобразной консистенции со своеобразным слабым запахом. Температура плавления 36—42°С. В воде не растворяется, однако при растирании смешивается с ней, при этом не теряя своей мазеобразной консистенции (поглощает до 150% воды).

С помощью безводного ланолина (Lanolinum anhydricwn) в мази можно вводить большое количество водных жидкостей. Ланолин труднорастворим в спирте, но может воспринять (в виде грубой дисперсии) до 40 частей (на 100 частей безводного ланолина) 70%-ного спирта. Глицерина безводный ланолин воспринимает до 120—140 частей.

Ланолин легкорастворим в эфире и хлороформе. Это вещество прекрасно всасывается кожей за счет сходства по составу с жироподобными веществами, покрывающим кожу человека; не раздражает кожи и слизистых оболочек. Достаточно стоек к химическим воздействиям, несмотря на возможность окислительных процессов и связанное с этим изменение цвета его поверхности. Обладает высокой вязкостью и клейкостью, поэтому практически всегда применяется в смеси с другими основами. Если в.рецепте врачом прописан ланолин, то отпускают Lanolinum hydricum (ланолин водный), который получают при смешивании 7 частей безводного ланолина с 3 частями воды, которую добавляют небольшими порциями (содержание воды в водном ланолине составляет 32%). При плавлении водного ланолина на водяной бане эмульсия разрушается.

Спермацет (Cetaceum, Spermacetum) — это сложный эфир спирта и высших жирных кислот (пальмитиновой, стеариновой и др.).

Воск (Cera). Представляет собой смесь сложных эфиров высокомолекулярных спиртов с пальмитиновой кислотой.

(Cera alba, Cera flava). Пчелиный воск представляет собой темно-желтую, белую или желтовато-белую зернистую в изломе массу, которая плавится при температуре 63—65°С. Белый воск получают отбеливанием желтого на солнечном свете.

3. Углеводородные основы

Углеводородные основы — это продукты перегонки нефти, состоящие в основном из смеси предельных углеводородов. Обладают микробиологической и химической индифферентностью, хорошей смешиваемостью с жирами и маслами, совместимостью с большим количеством лекарственных веществ (однако плохо их высвобождают). Не всасываются кожей и слизистыми оболочками. При длительном применении вызывают раздражение эпидермиса, иногда аллергические реакции. Нарушают газообмен кожи. Из данной группы веществ широко применяются в качестве основ для производства вазелина, петролатума, парафина, церезина, вазелинового масла, искусственного вазелина и нафталанской нефти. Используются в основном как основы в мазях поверхностного действия.

Вазелин (Vaselinum). Представляет собой очищенную смесь твердых, полужидких и жидких углеводородов с числом атомов углевода от 7 до 35. Твердые структурные элементы вазелина образуют при переплетении трехмерную сетку, которая удерживает жидкую фракцию углеводородов. Внешне это однородная тянущаяся нитями мазеобразная масса без запаха, белого (Vaselinum album) или желтого цвета (Vaselinum flavum). Белый и желтый вазелины с лечебной и фармацевтической точек зрения равноценны. Единственное отличие заключается в том, что белый вазелин практически полностью освобожден от окрашивающих веществ. При намазывании на стеклянную пластинку вазелин дает ровную, несползающую пленку. Нерастворим в воде, малорастворим в спирте, растворим в эфире, бензине, хлороформе. С жирными маслами, восками и жирами смешивается во всехмолекул, состоящие из чередующихся звеньев, в состав которых входят атомы кремния и кислорода; при этом свободные валентности кремния замещены метальными, этильными и фенильными радикалами. Силиконы могут иметь линейную или сетчатую молекулярную структуру. Полиорганосилоксановые основы получают сплавлением полиорганосилоксанов с вазелином, парафином, церезином, растительными и животными жирами. Для сгущения силиконовых жидкостей используют также аэросил или другие наполнители. Силиконовые полимеры внешне представляют собой бесцветные маслянистые жидкости, физиологически безвредные, химически индифферентные, гидрофобные, имеют низкое поверхностное натяжение, малую зависимость вязкости от температуры. Они не обладают раздражающим, сенсибилизирующим, аллергизирующим свойствами (при нанесении на кожу), мало нарушают газообмен и теплообмен кожных покровов, чем в лучшую сторону отличаются от вазелина и других углеводородных основ. К медицинскому применению из полидиэтилсилоксановых жидкостей разрешены эсилон-4 (степень конденсации равна 5) и эсилон-5 (степень конденсации равна 15), которые обладают наилучшей совместимостью с лекарственными веществами и другими компонентами основ. Кроме того, они не оказывают раздражающего, мацерирующего и аллергизирующего действия на кожу, не препятствуют газообмену.

5. Гидрофильные основы

Гидрофильные основы представляют собой вещества, способные смешиваться с водой или растворяться в ней, не содержащие жировых и жироподобных компонентов.

Мазевые основы, относящиеся к этой группе, представлены водными и водно-глицериновыми гелями на основе пектина (4—8%), трагаканта (2%), натрия альгината (4— 6%), агар-агара (2—3%), крахмала (4—7%), коллагена, производных целлюлозы, микробных полисахаридов декстрана, аубазидана (1—2%); модифицированными крахмалами с улучшенными вязкостными и адгезионными свойствами (растворимые, окисленные), декстринами. Гидрофильные основы обладают охлаждающим действием, напоминающим действие влажной повязки.

Они совместимы со многими лекарственными веществами и легко их отдают из наружной водной фазы в ткани организма, не оставляют жирных следов, хорошо смываются.

Однако многие основы являются химически неиндифферентными, малоустойчивыми к микроорганизмам, быстро подвергаются микробному обсеменению и готовятся на непродолжительный срок.

Для увеличения срока хранения мазей в них добавляют различные консерванты (борную, салициловую, сорбиновую кислоты; бензиловый спирт; нипагин и нипазол).

.6. Мазевые основы природных полисахаридов

Для мазевых основ этой группы нашли применение метилцеллюлоза (МЦ) и натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ).

Метилцеллюлоза (Methylcellulosum) — это простой эфир целлюлозы и метилового спирта, внешне представляющий собой порошкообразное, гранулированное или волокнистое вещество белого или слегка желтого цвета, без запаха и вкуса, имеющее плотность 1,29— 1,31 г/см"³, степень полимеризации от 150 до 700. молекулярную массу от 3 до 140; может храниться долгое время.

Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты (карбоксиметилцеллюлозы) белого или серого цвета, однородной порошкообразной или волокнистой структуры, без запаха и вкуса, хорошо растворимую в холодной и горячей воде с образованием вязких растворов, со степенью полимеризации от 300 до 3000, плотностью 1,59 t/cm^j и молекулярной массой от 21 до 500. В водных растворах является полиэлектролитом, устойчива при нагревании и стерилизации, взаимодействует с солями азотистых оснований, кислореагирующимисоединениями, солями металлов с образованием труднорастворимых комплексов. Основы на базе Na-КМЦ обычно включают 6 г Na-КМЦ; 10 г глицерина; 84 г воды и др. При изготовлении гелей и основ порошок натрий-карбоксиметилцеллюлозы предварительно заливают половиной объема холодной воды, через 60 мин добавляют остальную воду и нагревают до 50—70°С (до полного растворения), добавляют консерванты.

Эти основы легко смешиваются с секретами слизистых оболочек, что способствует лучшему всасыванию лекарственных веществ. Na-КМЦ входит в состав фурацилиновой пасты, мази с пиромекаином (5,0 пиромекаина; 5,0 метилурацила: 3,6 NA-КМЦ; 9.0 глицерина; до 100,0 воды очищенной).

Крахмально-глицериновая основа, или глицериновая мазь (Unguentum Glycerini), включает в себя: 7,0 крахмала; 7,0 воды очищенной холодной; 93,0 глицерина. Крахмал тщательно смешивают с водой в фарфоровой чашке, после чего прибавляют глицерин.

Трагаканто-глицериновые основы. Это гели, содержащие около 3% трагаканта и до 40% глицерина, которые получают путем растирания порошка трагаканта с небольшим количеством крепкого спирта и последующего набухания в водно-глицериновой смеси. Основы применяют преимущественно при изготовлении противозачаточных паст и косметических кремов.

Гели полисахаридов микробного происхождения, В качестве гидрофильной мазевой основы используется высокомолекулярный полисахарид декстран. образующийся в результате жизнедеятельности микробов Leuconostok meseritervides и L. dextranicus. Полимер состоит из глюкозы, имеет молекулярную массу до 150. Растворы декстрана -— это вещества без цвета и запаха мазеобразной консистенции с высокой индифферентностью, рН — от 4,5 до 6,5. Предложены и другие микробные полисахариды: аубазидан (1,0—] ,7 аубазидана; 10,0 глицерина; до 100,0 воды очищенной), родэксман, лауран, способные в концентрациях 0,3— 2,0% образовывать гель.

7. Мазевые основы из природных белков

Желатинно-глицериновые основы получают путем нагревания на водяной бане глицерина (10—20%) с желатином (1—5%), предварительно разбухшим в воде (70—80%). Желатин, разрезанный на кусочки, заливают в фарфоровой чашке водой в объеме, указанном в прописи, и оставляют для набухания на 3-—4 ч.

Коллаген (Collagenum) представляет собой белок соединительной ткани, который получают из кожи крупного рогатого скота. В воде набухает с образованием гелей. Коллаген способен к солюбилизации лекарственных веществ, имеющих в своем составе аминокарбоксильные группы. Преимущества основы заключаются в том, что она полностью абсорбируется и утилизируется при введении в организм, стимулирует процессы регенерации поврежденных тканей, обладает большой сорбционной и слабой антигенной способностью, не имеет токсических и канцерогенных свойств. В фармации используют в основном 2—3%-ные (для глазных мазей) гели для лечения ран.

8. Мазевые основы синтетических ВМС

Полиэтиленоксиды (ПЭО) (Potyaethylenoxydum) получают полимеризацией этилена оксида или поликонденсацией этиленгликоля.

Среди водорастворимых основ ПЭО применяются наиболее широко и входят в фармакопеи большинства стран мира. Это объясняется следующими преимуществами ПЭО: 1) обладают хорошей растворимостью в воде, сохраняющейся у полимергомологов с молекулярной массой даже до 1000.

В связи с этим мази, приготовленные из них, легко смываются водой, что особенно важно при поражении кожи, покрытой волосами, и для лечения ран без нарушения гранулята;

2) способны растворять гидрофильные и гидрофобные лекарственные препараты;

1483) способны растворяться в спирте, не диссоциировать в водном растворе и не изменяться в присутствии электролитов:

4) хорошо смешиваются с парафинами и глицеридами с образованием стабильных псевдоэмульсий;

5) способны хорошо наноситься на кожу и равномерно распределяться на ней, не препятствуя газообмену и не нарушая деятельности желез; сохраняют однородность после смешивания с секретами кожи или слизистой оболочки;

6) обладают слабым бактерицидным действием за счет наличия в молекуле первичных гидроксильньгх групп. Поэтому ПЭО не подвергаются действию микроорганизмов и могут сохраняться достаточно длительное время при любых температурных условиях;

7) осмотически активны, что особенно важно при обработке загрязненных ран.

Гель поливинилпирролидона (ПВП) (Polyvinylpyrrolidonwn) представляет собой бесцветный, прозрачный, аморфный, гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде, глицерине, ПЭО, хлороформе.

Он может смешиваться с ланолином, эфирами, амидами, маслами, производными целлюлозы, силиконами. С витаминами, антибиотиками, дубильными веществами и красителями образует растворимые соединения.

Растворы ПВП различной концентрации (от 3 до 20%) в качестве основ входят в состав Гель поливинилового спирта (ЛВС) (Polyvinylpyrrolidonwn) — это порошок или мелкие частицы белого или слегка желтого цвета, нерастворимые в этиловом спирте, при нагревании растворимые в воде и глицерине. Для приготовления геля порошок ПВС заливают холодной водой и оставляют на 24 ч для набухания, затем нагревают до 80—90°С. постоянно перемешивая до полного растворения.

Полимеры и сополимеры акриловой (ПАК) и метакриловоп (ПМЛК) кислот получают методом радикальной или радиационной полимеризации в виде водных растворов концентрации 20-—40%. Эти кислоты представляют собой твердые вещества белого цвета аморфной структуры, молекулярная масса которых от 10 до 100. В воде образуют вязкие растворы с рН-3,0, обладают полиэлектролитными свойствами, способны обмениваться ионами, устойчивы при широком значении концентрации водородных ионов. ПАК и ПМАК образуют соединения с аминами, несовместимы с солями тяжелых металлов и азотистых оснований. Обладают интерфероногенной активностью, могут быть использованы как основа в глазных мазях.

Основы геля глинистых минералов (бентониты) представляют собой тонкие порошки, состоящие из смеси различных оксидов, главным образом окиси кремния и алюминия, а также оксидов других элементов — железа, магния, калия, натрия, кальция и т. д. В состав глинистых минералов входят каолинит (основной минерал белой глины), монтмориллонит (основной минерал бентонита), гидрослюда, галлуизит и др. В зависимости от содержания примесей солей железа и других примесей глинистые минералы могут иметь цвет от серовато-белого до телесного. Для фармацевтических целей бентонит и другие глинистые материалы применяются полностью очищенными от грубых примесей и песка, что достигается отмачиванием с последующим высушиванием (с одновременной стерилизацией порошка минерала).

Гели аэросила. Аэросил (Aerosilum) коллоидальный диоксид кремния,

представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный порошок с размером частиц от 4 до 40 мкм, которые имеют сферическую или почти сферическую форму, плотностью 2,2 г/см³ и удельной поверхностью от 50 до 400 м"7г.

9. Фитостериновыс основы

Фитостерин (Phytosterinum) — белый или желтоватый порошок, жирный на ощупь, получаемый при щелочном гидролизе сосновой древесины. Нерастворим в воде, но адсорбирует большое количество воды. Фитостерин обладает значительным эмульгирующим свойством, образуя в присутствии воды при легком нагревании в соотношении 1:10 или 1:12однородные сметан о образные массы, которые устойчивы в течение нескольких недель, если защищены от высыхания; используется для стабилизации эмульсий. Фитостерин входит в состав следующих основ: 12—15 г фитостерина; 88—85 мл воды или 8 г фитостерина; 8 мл растительного масла; 84 мл воды. Основы легко намазываются, при длительном хранении высыхают, но восстанавливают свойства при смешивании с водой. Хорошо высвобождают лекарственные вещества, не раздражают кожу. Фитостериновые основы особенно эффективны в мазях, содержащих препараты для лечения различных экзем и чешуйчатого лишая.

10. Дифильные мазевые основы

Представляют собой различные по составу искусственно созданные композиции, обладающие как липофильными, так и гидрофильными свойствами. Преимуществом является то, что в них можно легко вводить как водо-, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ. Кроме того, они обеспечивают высокую резорбцию лекарственных веществ из мазей, не препятствуют газо- и теплообмену кожных покровов, поддерживают ее водный баланс, обладают хорошими консистентными свойствами.

Поэтому дифильные мазевые основы — это одна из наиболее интересных и перспективных групп. Среди них различают абсорбционные (гидрофильные и гидрофобные) и эмульсионные (тип «вода — масло» и «масло — вода»).

В качестве обязательного компонента в их состав входит эмульгатор — ПАВ.

11. Абсорбционные основы

Абсорбционные мазевые основы — это безводные композиции липофильных основ с эмульгатором (ПАВ), обладающие способностью инкорпорировать водную фазу с образованием эмульсионной системы типа «вода — масло». В их состав чаще всего входят смеси вазелина, масла вазелинового, церезина и других углеводородов с эмульгаторами. ПАВ, входящие в состав абсорбционных основ, обычно способствуют усилению терапевтической активности мазей. Такие основы применяют в основном для приготовления эмульсионных мазей, для мазей с лекарственными веществами, которые в присутствии воды подвергаются гидролизу и т. д. В качестве абсорбционных мазевых основ используются безводные композиции вазелина, свиного сала, петролатума, вазелинового масла, с безводным ланолином и его производными, высокомолекулярными жирными спиртами и другими поверхностно-активными веществами. Примером абсорбционной мазевой основы может служить сплав вазелина с безводным ланолином в соотношении 9:1 для глазных мазей и в соотношении 6:4 для мазей с антибиотиками. Эти основы в условиях аптек готовят путем последовательного сплавления, фильтрования в расплавленном состоянии и стерилизации.

12. Эмульсионные основы

Эмульсионными называют многокомпонентные мазевые основы, отличающиеся от абсорбционных тем, что содержат в своем составе воду. Они могут быть двух типов: «масло — вода» и «вода — масло». При этом можно вводить лекарственные вещества как в водную, так и масляную фазу.

Эмульсионные мазевые основы обладают способностью резко усиливать резорбцию кожей лекарственных веществ, входящих в состав мазей. Это объясняется наличием в основе эмульгатора — ПАВ.

Кроме того, эмульгированная водная фаза при втирании внедряется в выводные протоки сальных и потовых желез, что также облегчает всасывание.

150Эмульсионные основы типа «вода —- масло», нанесенные на кожу сравнительно толстым слоем, мацерируют и согревают кожу, что вызывает усиление поверхностного кровенаполнения и также способствует всасыванию лекарственных веществ. Мази, приготовленные на эмульсионных основах, характеризуются небольшой вязкостью, легко наносятся на кожу и слизистые оболочки, легко с них удаляются, имеют приятный внешний вид. Их применение благоприятно сказывается на кожных покровах: уменьшается сухость, повышается эластичность, снижается воспалительная реакция. Благодаря подчас значительному содержанию воды эмульсионные основы являются более дешевыми, чем безводные жировые основы. Одним из представителей эмульсионной мазевой основы является ланолин водный, который является эмульсией. Расплавлять его не рекомендуется вследствие разрушения эмульсии. При длительном хранении ланолин водный менее стабилен, чем ланолин безводный, может окисляться. Все основы, содержащие в своем составе воду, в том числе ланолин водный, в аптеке готовят на основе ланолина безводного со сроком хранения не более 5—15 суток.

Технология мазей на фармацевтических предприятиях.

Отличительными особенностями производства мазей в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД.

Производство мазей сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производство), В заводском производстве мазей используется широкий ассортимент основ и сложное специальное оборудование. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фар мак о терапевтическую эффективность мазей.

Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:

—- санитарная обработка производства;

— подготовка сырья и материалов (лекарственные вещества, основа, тара, упаковка и др.);

— введение лекарственных веществ в основу;

— гомогенизация мазей;

— стандартизация готового продукта;

— фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.

В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соответствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла.

Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе производства, хранения и транспортировки, на создание безопасных условий труда и охраны здоровья работающих.

Подготовка основы включает в себя операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических примесей методом фильтрования.

Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор № 1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125, ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами.Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.

Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рис. 1 представлена электропанель для плавления основ, состоящая из емкости 1 и конической воронки 2 с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами 3. Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу 4 с помощью вакуума перекачивается в котел.

Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах 5.

Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.

Рис. 1. Электропанель для плавления мазевых основ

Рис. 2. Реактор-смеситель

В стадию «Подготовка лекарственных веществ» включается измельчение, просеивание, если лекарственные вещества входят в мазь по типу суспензии.

Стадия «Введение лекарственных веществ в основу» может включать добавление твердых веществ к основе (мазь-суспензия). Для введения лекарственных веществ в основу используются мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в вязких средах (якорные. грабельные или планетарные).

Реактор (рис. 2) предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н-с/см". Он имеет корпус /, крышку 2 с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы 9 и гидравлических опор 10 может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка 3 с лопатками 4, соответствующими профилю корпуса. Мешалки 3 и 4 вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей 7 и соосных валов 6. Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка 5. вращающаяся с помощью электродвигателя 8. Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан //, его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды.Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М, имеющие сменный подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит во вращение электродвигатель.

Фирма «А. Джонсон и К » (Англия) выпускает универсальный смеситель «Юнитрон» (рис. 3). Он состоит из неподвижного резервуара /, закрывающегося крышкой 2 с гидравлическим управлением.

Рис. 3. Схема смесителя «Юнитрон»

В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал 3, приводящий в движение сменные смесительные насадки 4 и вращающийся скребок 5. В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие 6 и отверстие 7 для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров.

Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.

Однако только перемешиванием с помощью мешалок нельзя добиться необходимой дисперсности суспензионных мазей. Поэтому мази при производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая).

Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеются мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр, растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50—60 кг мази в час.

Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью (рис.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки, их изготавливают полыми, чтобы при необходимости вовнутрь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью — 6,5, 16 и 38 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни,

Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по направляющему желобу 3 в приемник фасовочной машины.

Рис. .4. Схема работы трехвалковой мазетеркиРазличная скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного вала на другой. Процесс измельчающего действия их составляет три момента:

— твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (/, II);

— размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (//, ///), вследствие большей их скорости вращения;

— растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего вала вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками.

Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство, автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производительность их — около 50 кг мази в час.

Существенно интенсифицировать процессы, протекающие при изготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази можно путем применения РПА.

Роторно-пульсационный аппарат (РПА). Разработан М. А. Балабудкиным, В. М. Фроленко, С. Н. Сушковым и Г. Н. Борисовым (ЛХФИ, 1976) для интенсификации производства мазей. Аппарат состоит из ротора и статора, встроенных в корпус. Кромки прорезей во внутреннем цилиндре статора выполнены заостренными и отверстия на наружных цилиндрах ротора и статора имеют овальную форму. Во внутренней зоне ротора и с наружной его стороны установлены по четыре радиальные лопасти. Обрабатываемая среда поступает по входному патрубку и удаляется из аппарата через другой патрубок. Ротор вращается со скоростью 47 об/с с помощью электродвигателя. Циркуляция обрабатываемой среды осуществляется за счет насосного действия аппарата.

Применение РПА позволяет исключить как предварительное измельчение порошкообразных компонентов, так и последующую гомогенизацию мази на мазетерках. Степень дисперсности суспензионных мазей, получаемых на РПА, выше, чем при обычной технологии. По данным Ленинградской фармацевтической фабрики, длительность приготовления, например, 200 кг 10% стрептоцидовой мази на вазелине с помощью РПА составляет 45 мин (с выгрузкой). Приготовление такого же количества стрептоцидовой мази на вазелине по обычной технологии требует предварительного приготовления 40 кг 50% концентрата да трехвальцовой мазетерке в течение 2 ч, последующего смешения (11/2—2 ч) полученного концентрата с основой, ручной загрузки и пропускания мази через дисковую мазетерку (1ч).

Еще легче получить на РПА 10% ихтиоловую мазь (12 мин вместо 21/2 ч на 100 кг мази). Применение РПА значительно ускорило приготовление скипидарной мази на эмульсионной основе.

При приготовлении мазей, содержащих аморфные вещества (сера, окись цинка, крахмал и др.), с помощью РПА возможно исключение стадии предварительного измельчения лекарственных • веществ. Производство мазей, содержащих лекарственные вещества с прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид), предусматривает предварительное тонкое измельчение препаратов перед применением РПА.

В любом случае его применение позволяет экономить время, электроэнергию и снижать количество вспомогательных веществ по сравнению с традиционными методами приготовления мазей.

Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависеть от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии.

Рис. 5. Устройство роторно-бильной коллоидной мельницы.

1 — корпус; 2 -— штуцер для ввода суспензии; 3 — ротор: 4 — биллы;

5 — контрударники; 6 — штуцер для вывода готовой продукции.

Рис. 6. Устройство виброкавитационной коллоидной мельницы. 1 — корпус; 2 — статор; 3

— ротор; 4 -— канавки дна поверхности ротора и статора; 5 — штуцер для ввода суспензии; 6

— штуцер для вывода готовой продукции.

Для получения суспензий и эмульсий применяют коллоидные мельницы, работающие по принципу истирания твердых частиц, фрикционные, удара или истирания и удара (рис. .5), кавитации (рис. 6).

Измельчение осуществляется в основном в жидкой среде. Рабочие поверхности мельниц гладкие или рифленые, по форме в виде усеченного конуса — ротора, вращающегося в коническом гнезде — статоре, или в виде плоских дисков, из которых один неподвижен; или оба диска вращаются в разные стороны. На дисках укреплены пальцы или имеются канавки.

При работе фрикционной мельницы ротор вращается со скоростью до 20 000 об/мин_; диспергируемая смесь засасывается в щель между ротором и статором, размер которой регулируется микровинтом и составляет 0,025—0,05 мм. Смесь многократно прогоняется через щель до получения суспензии с очень небольшим размером частиц.

В коллоидную мельницу, работающую по принципу удара, смесь подается между вращающимся диском и корпусом с насаженными на них пальцами. При вращении диска частицы дисперсной фазы подвергаются мощному гидравлическому воздействию, возникающему в результате бесчисленных ударов пальцев по жидкости, образуя тонкую суспензию или эмульсию.

Стандартизация мазейВнутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата с тем. чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел технического контроля (ОТК) завода.

Мази стандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности).

Это определение проводится визуально по внешнему виду и по органолептическим признакам, а также проведением качественньгх реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарственных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС. ГОСТах, ТУ и др.

Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.

Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ XI. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФ и другой НТД.

Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окулярмикрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.

Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями действующей НТД на отдельные наименования мазей.

Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50-—60 °С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН.

Фармакопея XI издания требует испытания мазей на микробную чистоту. В это понятие входит количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах.

Рис. 5. Шнековая машина для фасовки

В мазях иногда необходимо производить определение их структурно-механических свойств (консистенции), степени высвобождения лекарственных веществ из мазей и стабильности их при различных условиях хранения. Обычно эти определения осуществляют при разработке новых или усовершенствовании существующих мазей.

Фасовка и упаковка мазей

Упаковку мазей производят в емкости из различных материалов. Для упаковки мазей часто используются банки -стеклянные, фарфоровые, из полимерных материалов (полистирол) емкостью 10, 20, 30, 50 и 100 мл, которые закупориваются завинчивающимися крышками или под обтяжку 00.

Для фасовки мазей ангро используют деревянные бочки (50— 100 кг), жестяные или стеклянные банки (5—10—20 кг).

Мази фасуют с помощью шнековых и поршневых дозирующих машин (рис. 5). Шнековая самодозирующая машина состоит из бункера 1. заполняемого мазью, и шнека 2, подающегомазь через кран 3 в мундштук 4. Через определенные промежутки времени кран закрывается, и мазь из мундштука выталкивается в баночку или тубу. Фасовка осуществляется по времени закрытия и открытия крана. Банки с расфасованной мазью закрывают крышками.

Наиболее удобной и современной упаковкой для мазей являются тубы, изготовленные из металла или полимерных материалов. Туба является наиболее гигиеничной и удобной упаковкой — на нее можно наносить деления, допускающие дозирование мази, к ней могут прилагаться насадки (аппликаторы) из пластмассы, позволяющие вводить мазь в полости и т. д. Для металлических туб используют алюминий марок А6 и А7. Внутренняя поверхность их покрывается лаком (ФЛ-559), а наружная — эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка.

В качестве полимерных материалов для изготовления туб используют полиэтилен низкой и высокой плотности, полипропилен, поливинилхлорид.

С целью Герметизации отверстие тубы закрывают сплошной тонкой алюминиевой пленкой, сверху навинчивается конический бущон. Внутри бушона имеется острый шип, которым прокалывают отверстие тубы при использовании.

Для наполнения туб используют тубонаполнительные машины линейного и карусельного типов. Так, машины Colibri, «GA-40», «GA-85» (Италия) предназначены для наполнения как металлических, так и полиэтиленовых туб (кроме А-85); фирма «Ивка» (Германия) изготавливает машины «ТИ-23», «TF-24», «TF-51»; фирма «Гофлигер-Карг» — тубонаполнительные машины марки «Rossi», упаковывающие мази в металлические, полиэтиленовые и поливинилхлоридные тубы; шведская фирма «Аренко» производит машины типа «Arencomatic-1000» и «Arencomatjc-2000».

Последовательность работы тубонаполнительных машин.

На роторном столе (например, у машины TF-51 (рис.6)) смонтированы попарно 20 тубодержателей. Пустые тубы с лотка при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их вакуумирование с целью удаления пыли, остатков упаковочного материала и др. После перемещения роторного стола на определенно заданный угол происходит операция подтяжки колпачков для туб и их рихтовка (вдавливание туб в тубодержатели до отказа). Затем с помощью фотоэлектрического устройства производится ориентация тубы по этикетке. Это же устройство играет и контрольно-блокирующую функцию, отключая подачу мази в случае отсутствия тубы в тубодержателе. В следующей позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью, которая из бункера подается по шлангам через наполнительные сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и поднимается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в промежутках между стадиями наполнения. Далее происходит герметизация тубы. Края ее сплющиваются, и туба фальцуется один раз на 180°. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транспортер или к спусковому желобу.

Рис. 6. Схема дозирующего устройства тубонаполнительной машины «TF-51»:а —- момент подачи порции мази из бункера 1;в — момент заполнения тубы 4 мазью через шланги 2 и металлические сопла 3

Тубонаполнительные машины фирмы «Ивка» имеют устройства, позволяющие наполнять тубы мазями в среде инертного газа (антибиотики, легкоокисляющиеся вещества). Машины часто комплектуются в линии с машинами, подающими пустые тубы, упаковочными машинами в бумажные пеналы, складывающими их в картонные коробки, обандероливающими и , упаковывающими их в полиэтиленовую пленку. Эти машины одновременно наносят маркировку, сопроводительные надписи и др. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб показана на рис. 7.

Рис. 7. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб:

1 — машина, подающая пустые тубы; 2 — тубонаполнительная машина;

3 — машина для упаковки туб а пеналы; 4 — машина для упаковки пеналов

в картонные коробки; 5 — машина для упаковки картонных коробок втполиэтиленовую пленку

Хранение

Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в прохладном, защищенном от света месте.

Мази на жировых основах хранят при более низких температурах во избежание их прогоркания. В таких же условиях следует хранить мази, содержащие термолабильные вещества и мази-суспензии.

Применения натрия тиосульфата. Натрия тиосульфат применяют при изготовлении инъекционных р-ров в качестве антиоксиданта. Важное значение имеют стабилизаторы, позволяющие предохранять лекарственные вещества от нежелательного воздействия кислорода, так называемые антиокислители, или антиоксиданты.

Вещества, разрушающие гидропероксиды (натрия тиосульфат). Не останавливают цепной процесс окисления, но, снижая скорость разветвления цепей, замедляют окислительные реакции. Тормозящее действие таких восстановителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами. Это соли сернистой кислоты, органические соединения серы (натрия сульфит — Na2SC>3, натрия метабисульфит — КагЭгОз, натрия бисульфит — NaHSC>3, др.)-

Особенности расчетов при изготовлении растворов Демьяновича.

Acidum hydrochloricum 24,8—25_:2 % применяют только для наружных целей, в частности при изготовлении жидкости Демьяновича, которая состоит из 2 растворов: № 1и№2

№ 1 Solutio Natrii thiosulfatis 60 % 100 ml Наружное

№ 2 Solutio Acidi hydrochloric! 6 % 100 ml Наружное

Эти растворы предназначены для лечения больных чесоткой по методу Демьяновича, основанному на способности натрия тиосульфата распадаться в кислой среде, выделяя серу и серы диоксид, обладающие противопаразитарным действием.

Для изготовления раствора №1 необходимо взять 60. натрия тиосульфата и растворить его в мерной посуде в воде очищенной, довести объем до 100 мл.Для изготовления раствора Л* 2 следует взять 94 мл воды и 6 мл 24,8—25,2 % кислоты хлористоводородной.

V 25% сол.кис. =6*100/100 = 6 мл 25% р-ра соляной и 100-6=94 мл воды, т.е. 25%р-р берется за 100%.

Особенности приготовления растворов для внутр. употребления. Готовят на воде очищенной с использованием мерной посуды в массо-объемной конц-ции с учетом КУО входящих инградиентов, если их кони выше 4%.

Расчет количества растворителя проводится с учетом процентного содержание входящего в состав раствора лекарственного вещества. При этом, если раствор готовят в концентрации до 4%, то растворителя берут по объему столько, сколько прописано раствора в рецепте, так как при растворении небольшое количество лекарственного вещества существенно не изменяет общий объем препарата и им можно пренебречь. В этом случае общий объем раствора увеличивается незначительно и, как правило, не превышает норм допустимых отклонений. При определении общего объема раствора количество сухих препаратов в расчет не принимается.

Пример

Rp.: Natrii bromidi Analgini aa 3,0 Aquae destillatae 200 ml M. D. S. Микстура.

Объем раствора в данной прописи составляет 200 мл. Для его изготовления во флакон для отпуска отмеривают 15 мл 20%-ного раствора натрия бромида (концентрированный раствор 1:5). В подставку отвешивают 3 г анальгина, концентрированный раствор которого отсутствует, растворяют его в 185 мл воды и добавляют в отпускной флакон. Прибавление 3 г анальгина увеличило объем микстуры на 2 мл, что находится в пределах допустимых отклонений.

При изготовлении растворов, содержащих 4% и более сухих веществ, можно использовать концентрированные растворы этих препаратов. При их отсутствии раствор готовят в мерной посуде или рассчитывают количество растворителя с помощью так называемого коэффициента увеличения объема (КУО, мл/г), который показывает прирост объема раствора в миллилитрах при растворении 1,0 г вещества.

В процессе изготовления растворов необходимо придерживаться определенного порядка растворения лекарственных веществ. Так, при растворении сначала отвешивают или отмеряют растворитель, а затем уже твердые ингредиенты. Это необходимо для того, чтобы исключить случайное добавление лишнего количества растворителя, которое приведет к потере части медикамента и уменьшению его концентрации. При этом также устраняется возможность прилипания медикамента к стенкам сосуда. Жидкие лекарственные препараты (настойки, жидкие экстракты, водные и спиртовые растворы, сиропы, ароматные воды и т. д.) добавляются к водному раствору в последнюю очередь. Добавление к раствору жидкостей производят в порядке возрастающего количества, т. е. вещество с меньшем количеством отвешивают или отмеривают первым, за исключением пахучих веществ, которые взвешивают отдельно и добавляют к готовому раствору в последнюю очередь. Жидкости, назначенные в небольших количествах (1—-5 мл), а также сильно летучие, пахучие жидкие ингредиенты и концентрированные кислоты необходимо отмеривать в отдельном небольшом сосуде и прибавлять к заранее подготовленному растворителю, Крепкие кислоты, особенно серную кислоту, прибавляют к растворителю понемногу, тонкой струйкой и при постоянном размешивании. Кристаллические вещества перед растворением обычно растирают в порошок. Если в аптеке имеется готовый порошок, в растирании нет необходимости. В случае, если лекарственные вещества прописаны в значительных количествах, растворение ускоряют легким подогреванием или встряхиванием. Летучие

159жидкости (настойки, эфирные масла, ароматные воды и т. д.) прибавляют к раствору в последнюю очередь после его охлаждения. Густые, вязкие вещества (ихтиол, экстракты, глицерин и др.) взвешивают сначала в легкой фарфоровой или эмалированной чашке (но ни в коем случае не в ступке во избежание перегрузки весов) и растворяют путем размешивания пестиком в ступке с частью растворителя, а затем добавляют к остальной жидкости. При приготовлении растворов газообразных веществ (например, угольного ангидрида, аммиака и т. п.) необходимо использовать по возможности охлажденные растворители. При изготовлении сложных жидких лекарств одним из показателей качества является достижение однообразного распределения лекарственных веществ в жидкой среде. Это связано прежде всего с необходимостью точного дозирования лекарственного препарата, отдельные порции которого должны содержать соответствующее количество терапевтически активных ингредиентов. Особенно важно это условие при аптечном способе изготовления лекарств, так как их дозировка осуществляется на дому больным с помощью ложки. В некоторых случаях необходимо активное вмешательство в процесс растворения (прежде всего с целью его ускорения). Для этого, как уже указывалось, применяют перемешивание раствора, растирание растворяемого вещества, температурные воздействия.

Фильтрование

Свежеприготовленные растворы, как правило, недостаточно чисты вследствие практически неизбежного загрязнения исходных препаратов нерастворимыми примесями, которые могут быть мелкодисперсными и обусловливать общую мутность раствора или же иметь вид хлопьев, волосков фильтровальных материалов, соринок и др. Для получения качественных растворов нерастворимые примеси удаляют процеживанием или фильтрованием через плотные (фильтровальную бумагу, асбест, стеклянные фильтры) или рыхлые (вату, ткани) материалы.

Процеживание (colatio) — это отделение более крупных взвешенных частиц.

Фильтрование (filtracio) заключается в освобождении жидкой фазы от всех взвешенных частиц, включая и мельчайшие. Процеживание проводится через крупнопористые фильтрующие материалы, а фильтрование — через мелкопористые. Скорость фильтрования зависит от давления, при котором идет процесс, величины пор фильтрующего материала, вязкости жидкости и некоторых других факторов. Так, при фильтровании вязких жидкостей скорость меньше, чем при фильтровании невязких за счет сопротивления фильтрующего материала. Процесс фильтрования в условиях аптеки можно проводить при нормальном или пониженном давлении, т. е. в вакууме (второй вариант используют в основном для очистки инъекционных и глазных растворов).

Упаковка и укупорка

Упаковка и укупорка готового раствора является заключительным этапом приготовления растворов, который требует соблюдения некоторых правил. Во-первых, уровень жидкости во флаконе не должен быть выше его плечиков. Во-вторых, при использовании корковых пробок их подбирают несколько большего размера, чем отверстие флакона.

Изготовление инъекционных и инфузионных растворов

Изготовление растворов для инъекций-готовят в асептич. условиях, используют воду для инъекций.

Учет физико-химических свойств дисперсионных сред (растворителей). Вода для инъекций. Для изготовления инъекционных растворов применяют воду очищенную повышенной чистоты, полученную методами дистилляции или обратного осмоса.

Воду для инъекций и очищенную хранят в стерилизованных (обработанных паром) сборниках или стеклянных баллонах с соответствующей маркировкой — указанием даты получения воды. Разрешается иметь суточный запас воды для инъекций при условии ееАлюминиевые колпачки для обкатки флаконов выдерживают 15 мин в 1 —2%-ном растворе моющих средств при 50 — 60 °С. Соотношение массы колпачков с общим объемом моющего раствора 1:5. Моющий раствор сливают, а колпачки промывают водой проточной водопроводной, затем — очищенной. Сушат их в воздушном стерилизаторе при 50 — 60 °С, хранят в закрытых емкостях (биксах, банках) в условиях, исключающих загрязнение.

Вспомогательный материал (вату, марлю, пергаментную бумагу, фильтры) стерилизуют в биксах или банках в паровом стерилизаторе 45 мин при (120 + 2) °С, хранят трое суток. После вскрытия бикса материал используют в течение 24 ч.

Стеклянные, фарфоровые и металлические предметы (колбы, цилиндры, воронки и т. п.) могут быть простерилизованы 60 мин в воздушном стерилизаторе при 180 °С в биксах, двухслойных упаковках из бязи или пергамента.

Стеклянные трубки и сосуды для очистки от пирогенных веществ обрабатывают 25 — 30 мин горячим подкисленным 1%-ным раствором калия перманганата. Для изготовления раствора к 10 частям 1%-ного раствора калия перманганата добавляют шесть частей 1,5%-ного раствора кислоты серной. После обработки трубки и сосуды промывают свежеполученной водой для инъекций.

Съемные части технологического оборудования (трубки резиновые и стеклянные, фильтрдержатели, мембранные микрофильтры, прокладки и др.) моют, стерилизуют и хранят по режимам, указанным в нормативных документах по использованию соответствующего оборудования.

Асептический блок. Это производственное помещение аптеки для изготовления лекарственных препаратов в условиях асептики, специально сконструированное, оборудованное и используемое таким образом, чтобы исключить микробную контаминацию препаратов и загрязнение механическими включениями.

Инъекционные растворы, как было отмечено, изготавливают в массообъемной концентрации. В мерник-смеситель или в другую емкость (стерильную подставку) вначале отмеривают приблизительно /з необходимого объема воды для инъекций. В случае изготовления растворов, подвергающихся быстрому окислению, например, кислоты аскорбиновой или неустойчивых в присутствии углерода диоксида, например, эуфиллина, вода должна быть свежепрокипяченой. Затем добавляют рассчитанную массу лекарственного вещества и тщательно перемешивают до полного его растворения. В случае изготовления растворов кислоты аскорбиновой раствор перемешивают до окончания выделения пузырьков углерода диоксида (реакция с натрием гидрокарбонатом).

При использовании порошкообразных вспомогательных веществ (стабилизаторов) их растворяют вместе с лекарственным веществом. В случае использования раствора стабилизатора его отмеривают стандартным каплемером после растворения лекарственного вещества. Допускается дозирование раствора стабилизатора с помощью нестандартного, предварительно калиброванного каплемера. Далее добавляют остальной объем воды для инъекций, раствор вновь перемешивают.

Провизор-аналитик проверяет содержание лекарственного вещества и вспомогательных веществ, контролирует рН раствора.

Фильтрование и фасовка. При удовлетворительном результате химического анализа раствор фильтруют. Полной прозрачности инъекционных растворов достигают правильно проведенной фильтрацией. Перед началом фильтрования система (фильтры, воронки, проводящие трубки и др.) должна быть стерильной. Оптимальное фильтрование, дозирование раствора и укупорку проводят в условиях ламинарного потока стерильного воздуха.

Стерилизация. Термические методы стерилизации не применяют при изготовлении инъекционных растворов термолабильных лекарственных веществ (барбамил, адреналин гидрохлорид, физостигмин салицилат, эуфиллин). В ряде случаев растворы некоторых лекарственных веществ сами обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметклентетрамин).стерилизации сразу же после получения. Хранят ее в плотно закрытых сосудах в асептических условиях.

Во избежание контаминации микроорганизмами, полученную апирогенную воду используют для изготовления инъекционных лекарственных форм сразу же после перегонки или в течение 24 ч, сохраняя при температуре 5— 10 °С или 80 — 95 °С в закрытых емкостях, исключающих загрязнение инородными частицами и микроорганизмами.

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подлежащих стерилизации, используют стерильную воду для инъекций.

Производство и хранение апирогенной очищенной воды для инъекционных лекарственных форм должно быть под систематическим контролем санитарно-эпидемиологической и контрольно-аналитической служб.

Учет физико-химических свойствинградиентов - необходимость стабилизации..

Расчеты, связанные с изготовлением инъекционных растворов. Инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации. Отвешивают необходимое количество лекарственного препарата и растворяют в мерной колбе в части воды, после чего раствор доводят водой до требуемого объема. При отсутствии мерной посуды объем воды рассчитывают по плотности раствора данной концентрации или коэффициенту увеличения объема.

Объем инъекционных растворов во флаконах в соответствии с ГФ всегда должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром (при 20 + 2 °С). Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального.

Расчеты при изготовлении растворов для инъекций и инфузионных растворов состоят в определении массы лекарственных веществ, количества стабилизатора и объема растворителя с учетом номинального объема фасовки.

Подготовительные мероприятия. Так как растворы лекарственных веществ в процессе стерилизации и хранения непосредственно контактируют с посудой и пробками, требуется специальная предварительная обработка тары и укупорочных материалов для удаления загрязнений (остатков лекарственных веществ, моющих и дезинфицирующих средств). Посуда в аптеки поступает новая и бывшая в употреблении, в том числе из инфекционных отделений ЛПУ.

Подготовка посуды. Во избежание появления в растворах осадков и других нежелательных изменений флаконы для отпуска стерильных растворов должны быть не из щелочного стекла. Флаконы из щелочного стекла АБ-1 (безборное стекло) могут быть использованы для растворов со сроком хранения не более двух суток только после их предварительной обработки.

Флаконы из стекла МТО (медицинское тарное обесцвеченное), внутренняя поверхность которых обработана сульфатом аммония, используют однократно, после проверки щелочности.

Инъекционные растворы должны быть расфасованы во флаконы из нейтрального стекла типаНС-1 (ТУ 62-2-1077), НС-2 (ГОСТ 10782-85) и из дрота.

Процесс подготовки пробок состоит из следующих операций: просмотр, отбраковка, мойка, стерилизация, сушка.

Для укупорки флаконов с водными, водно-этанольными, масляными растворами используют пробки из резиновой смеси марок: ИР-21 (светло-коричневых); 52-369/1 (черных); 52-599/1 (серых): 52-599/3 (голубых). Для водных и водно-этанольных растворов можно использовать также пробки из резины И-51-2 (серых).

Все резиновые пробки используют однократно, запрещено использовать резиновые пробки с проколами.Вопрос 3. Herba Equiseti arvensis — трава хвоща полевого (Equiseti arvensis herba — хвоща полевого трава)

Хвощ полевой (Equisetum arvense L.) из сем. хвощевых (Equisetaceae); используют в качестве лекарственного средства и сырья.

Химический состав. Основными компонентами травы хвоща полевого являются флавоноиды — производные апигенина, лютеолина, кемпферола и кверцетина; найдены также фенольные кислоты, дубильные вещества, тритерпеновые сапонины, немного алкалоидов, значительное количество производных кислоты кремниевой (около 10 % из них в форме водорастворимых силикатов).

Хранение. Высушенное сырье хранят на складах в сухих, хорошо проветриваемых помещениях. Срок годности 4 года.

Использование. Для получения настоя, отвара и экстрактов. Входит в состав противоастматической микстустур Траскова. в состав мочегонных сборов и сбора М. Н. Здренко. Выпускается в виде брикетов и фильтр-пакетов. Препараты хвоща применяют в качестве мочегонного средства при отеках на почве сердечной недостаточности, а также при воспалительных процессах мочевого пузыря и мочевыводящих путей. Обладают также кровоостанавливающими свойствами, поэтому назначают при геморроидальных и маточных кровотечениях. Экстракт хвоща входит в состав комплексного препарата «Марелин». применяемого при мочекаменной болезни.

Используется в гомеопатии.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЛАЖНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННОГО РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

Под влажностью сырья понимают потерю в массе за счет гигроскопической влаги и летучих веществ, которую определяют в сырье при высушивании до постоянной массы.

Аналитическую пробу сырья измельчают до размера частиц около 10 мм, перемешивают и берут две навески массой 3-—5 г, взвешенные с погрешностью ±0,01 г. Каждую навеску помещают в предварительно высушенную и взвешенную вместе с крышкой бюксу и ставят в нагретый до 100—105°С сушильный шкаф. Время высушивания отсчитывают с того момента, когда температура в сушильном шкафу вновь достигнет 100— 105°С. Первое взвешивание листьев, трав и цветков проводят через 2 ч, корней, корневищ, коры, плодов, семян и других видов сырья —- через 3 ч.

Высушивание проводят до постоянной массы. Постоянная масса считается достигнутой, если разница между двумя последующими взвешиваниями после 30 мин высушивания и 30 мин охлаждения в эксикаторе не превышает 0,01 г.

Определение потери в массе при высушивании для пересчета количества действующих веществ и золы на абсолютно сухое сырье проводят в навесках 1— -2 г (точная навеска), взятых из аналитической пробы, предназначенной для определения содержания золы и действующих веществ вышеописанным методом, но при разнице между взвешиваниями, не превышающей 0,0005 г.Контроль качества растворов для инъекций и инфузионных растворов. Контролируют внешний вид раствора (прозрачность, цвет), отсутствие механических включений (дважды — до и после стерилизации раствора): подлинность, рН, количественное содержание лекарственных веществ (до и после стерилизации), а также подлинность и количественное содержание всех вспомогательных веществ (до стерилизации). Для контроля чистоты применяют устройство УК-2, состоящее из корпуса с осветителем, отражателем и экраном, смонтированных на основании. Экран можно поворачивать вокруг вертикальной оси и фиксировать в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая — белого. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40 — 60 Вт.

Растворы просматривают невооруженным глазом на расстоянии до 25 см от флакона.

Маркировка изготовленных препаратов (оформление к отпуску). Флаконы и бутылки с растворами оформляют согласно действующим единым правилам оформления лекарств, изготовленных в аптеках.

Оформление основной этикетки и подготовка дополнительных этикеток (надписей) для флаконов с инъекционными растворами в аптеке лечебно-профилактического учреждения, осуществляется до начала изготовления. На основной этикетке синего цвета с надписью «Для инъекций» или «Стерильно» должны быть номер рецепта или требования, название раствора, концентрация, объем, путь введения (внутривенно, для инфильтрационной анестезии и т.п.), адрес, номер больницы, название отделения больницы, номер аптеки, дата изготовления, срок годности, теоретическая осмолярность (для инфузионных растворов), кто изготовил, проверил, отпустил, серия, номер анализа, цена. В необходимых случаях флакон снабжают дополнительными этикетками или надписями «Беречь от детей», «Сохранять в прохладном месте», «Хранить в темном месте».

Если раствор не стерилизовался, то. зачеркнув «Стерильно», помещают этикетку «Изготовлено асептически». Заполняют сигнатуру, если в прописи содержатся вещества списка А и наркотические средства. На рецепте (требовании) указывают количество изотонирующих и стабилизирующих веществ.

При отпуске стерильных растворов еще раз проверяют правильность оформления сопроводительных документов: ППК, рецепта, этикетки, сигнатуры.

Условия и сроки хранения. Срок годности растворов, стерилизованных насыщенным паром и укупоренных под обкатку, как правило, составляет 30 дней.

Значительно меньший срок хранения имеют растворы новокаина 5 % для спинномозговой анестезии и раствор Рингера—Локка после смешивания двух растворов — 1 сут. натрия нитрита 1 %, натрия тиосульфата 30 %, викасола 1 %, глюкозы 40 % с кислотой аскорбиновой 1 %, глюкозы 25 % с метиленовым синим 1 %. новокаинамида 10 %, пиридоксина гидрохлорида 1 %, 2,5 %, 5 %, платифиллина гидротартрата 0,2 %, прозерина 0,05 %, промедола 1 % и 2 %, тиамина бромида 3 % и 6 %. эуфиллина 2,4 % и некоторые другие — двое суток, натрия парааминосалицилата 3 %, кальция глюконата 10 %, фурагина растворимого 0,1 % — 7 сут.

Срок хранения многих растворов, благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ и стерилизации, более 30 сут.

Например, 5-, 10-. 20-. 30%-ные растворы глюкозы, изготовленные без стабилизатора, раствор кардиоплегический № 2, растворы дибазола 0,5- и 1%-ный. кислоты никотиновой 1%-ный имеют срок хранения 60 сут.

90 сут могут храниться растворы глюкозы 5-, 10-, 20-, 40%-ный со стабилизатором Вейбеля, глюкозы 5%-ный с калием хлоридом 0,5- или 1%-ного, натрия хлорида 0.9- и 10%-ного, новокаина 0,25-. 0,5-, 2-, 5-, 10%-ных. В течение 180 сут могут храниться растворы кардиоплегический № 1; этазола-натрия 10- и 20%-ный. В течение 1 года — раствор кардиоплегический № 3.

Хранить растворы следует в прохладном, защищенном от света месте.

После вскрытия упаковки и неполном использовании раствор не подлежит хранению.Влажность сырья (X) в процентах вычисляют по формуле: Х*=(м—м1)*100/м

где т ■— масса сырья до высушивания в граммах; ml — масса сырья после высушивания в граммах.

За окончательный результат определения принимают среднее арифметическое двух параллельных определений, вычисленных до десятых долей процента. Допускаемое расхождение между результатами двух параллельных определений не должно превышать 0.5%.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗОЛЫ

Около 1 г препарата или 3—5 г измельченного лекарственного растительного сырья (точная навеска) помещают в предварительно прокаленный и точно взвешенный фарфоровый, кварцевый или платиновый тигель, равномерно распределяя вещество по дну тигля. Затем тигель осторожно нагревают, давая сначала веществу сгореть или улетучиться при возможно более низкой температуре. Сжигание оставшихся частиц угля надо тоже вести при возможно более низкой температуре; после того как уголь сгорит почти полностью, увеличивают пламя.

При неполном сгорании частиц угля остаток охлаждают, смачивают водой или насыщенным раствором аммония нитрата, выпаривают на водяной бане и остаток прокаливают. В случае необходимости такую операцию повторяют несколько раз.

Прокаливание ведут при слабом красном калении (около 500 °С) до постоянной массы, избегая сплавления золы и спекания ее со стенками тигля. По окончании прокаливания тигель охлаждают в эксикаторе и взвешивают.

Вопрос 4. Рецепт выписан правильно. Оплата производится через кассовый аппарат наличными. НЕО не регламентированы. Рецепт, выписанный правильно, таксируется, т. е. определяется его розничная цена. В аптеках с оборудованным АРМ этот процесс происходит с помощью различного программного обеспечения (на компьютерах). Розничная цена на экстемпоральные лекарственные формы и внутриаптечную заготовку складывается:

из стоимости исходных ингредиентов;

стоимости аптечной посуды; тарифа за изготовление лекарства.

Аптекам — юридическим лицам предоставлено право самостоятельно разрабатывать тарифы за изготовление и расфасовку ЛС.

Тарифы должны быть утверждены приказом по аптеке. В основу тарификации положены:

нормативы затрат времени на отдельные операции по изготовлению, контролю, фасовке и отпуску экстемпоральных лекарственных форм и внутриаптечной заготовки (разработаны ВНИИФ);

стоимость 1 мин рабочего времени, рассчитанная с учетом средней заработной платы.

К сумме ингредиентов (0,54 +1.25 + 4,18 + 1,2) прибавляем стоимость склянки (3.68) и тариф за изготовление жидких лекарственных форм: 10,0 за 3 ингредиента и за каждый последующий ингредиент (0.7 х 1 = = 0,7).

Итого стоимость лекарственной формы: 0,54 + 1,25 + 4.18 + 1,2 + 3,68 + ■+ 10.0 + 0.7 = 21,05 (р.).

Регистрации рецептов. Для рецептов, требующих индивидуального изготовления, регистрация может осуществляться различными способами. Наиболее распространенной является квитанционная форма регистрации рецептов. Квитанция заполняется в одном экземпляре при приеме рецептов. Условно в ней можно выделить три части. Первая часть (корешок) квитанции с указанием номера лекарства, Ф.И.О. больного, стоимости и ЛФ остается в аптеке. Корешок квитанции служит основанием для учета ЛС, изготовленных по рецептам. По корешкам в конце смены подсчитывают количество принятых рецептов и общую стоимость отпущенных по ним лекарств. В целях учета корешки комплектуются по 50 и 100 шт. и хранятся в аптеке.

Соединения магния количественно определяют прямым комплексонометрическим методом с использованием индикатора кислотного хром черного специального (эриохром черный Т). После добавления индикатора к титруемому раствору ионы магния образуют с ним непрочное комплексное соединение:

Титрант — 0,05 М раствор трилона Б (ЭДТАХ^г) связывает находящиеся в растворе ионы магния в комплексное соединение;

Поскольку при этом происходит выделение серной кислоты, для поддержания оптимального значения рН среды необходимо прибавлять аммиачный буферный раствор.

В эквивалентной точке, когда все ионы магния будут связаны в комплексное соединение металл — ЭДТА Na2, титрант вступает во взаимодействие с ионами магния, содержащимися в составе комплекса металл — индикатор. Последний имеет меньшую константу устойчивости, чем комплексное соединение ЭДТА Na2 ■— металл, поэтому происходил разрушение комплекса индикатора с ионами магния. При этом красно-фиолетовая (окраска раствора переходит в синюю окраску свободного индикатора:

Соединения магния хранят в хорошо укупоренной таре, так как магния сульфат в плохо укупоренной таре постепенно теряет кристаллизационную воду.