Вопрос 1. Свойства лекарственных веществ группы пурина

К производным пурина относится большая группа лекарственных веществ, обладающих различной фармакологической активностью — бронхолитической, диуретической, кардиотонической, противоопухолевой, действием на ЦНС.

В основе химической структуры указанных лекарств лежит бициклическая система пурина, существующая в виде 2 изомеров:

J1L. - производные пурина по химическому строению разделяются на следующие группы: производные ксаитина; нуклеозиды и нуклеотиды пурина (рибоксин, ЛТФ. динатриевая соль, адснозинтрифосфорной кислоты); синтетические производные пурина и близкие по строению.

Производные ксантина (7 Н - пурина)

Эуфиллин - Euplnllinum.

Соль теофиллина с этилендиамином. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со слабым аммиачным запахом. На воздухе поглощает углекислоту, при этом растворимость уменьшается.

Лекарственные формы: порошок, таблетки, раствор для инъекций.

5.1. Физические свойства

Эуфиллин обладает с характерными Тпл и спектрами поглощения в УФ- и И К-областях.

Аминофиллин имеет аммиачный запах, обусловленный наличием этилендиамина. на воздухе он поглощает углекислый газ. Растворимость его при этом уменьшается. Аминофиллин — растворим в воде, водные растворы имеют щелочную реакцию, очень мало растворимы в этаноле.

Кислотно-основные свойства

Пурин — ароматическая система с сильной делокализацией п-электронов. которые играют большую роль в образовании различных молекулярных комплексов. Он обладает электронодонорными свойствами и представляет собой растворимое в воде слабое основание (рК_а= 2,4), образующее с кислотами непрочные соли. В то же время благодаря наличию подвижного атома водорода в NH-группе пурин проявляет слабые кислотные свойства (рК_а = 8.9) и образует соли с металлами.

Лекарственные вещества группы пурина — слабые основания, образующие с кислотами неустойчивые соли при протонировании гетероатома азота в 9-м положении.

Как правило, производные ксантина с трудом растворяются в воде (лучше — в горячей). Для получения хорошо растворимых лекарственных препаратов используется их способность к комплексообразованию.

В теофиллине имеется одна свободная, по мало активная NH-группа, способная образовывать слабые межмолекулярные водородные мостики. Как в твердом состоянии, так и в растворе предполагается полимеризация. Это подтверждается меньшей, чем у кофеина, растворимостью и более высокой Тпл.

При получении периодида, теофиллин образует в этих условиях темно-коричневый осадок.

Теофиллин является амфотерным соединениям. Его основные свойства обусловлены наличием неподеленной пары электронов атома азота в 9-м положении. Кислотные свойства теофиллина (рК_а⁼ 8,8) —- с подвижностью атома водорода при гетероатоме азота в 7-м положении. Кислотные свойства у теофиллина выражены сильнее, чем у теобромина.

Обладая более выраженными, чем у теобромина, кислотными свойствами, теофиллин растворяется не только в щелочах, но и в растворе аммиака:

,, Лактамная форма Мезомерно стабилизированный анион (лактимная форма)

Испытание на подлинность и чистоту.

Для испытания на подлинность производных ксантина используют реакции окисления, осаждения, комплексообразования.

За счет кислотных свойств теофиллин образует растворимые соли не только со щелочами, но и с органическими основаниями. С солями тяжелых металлов (Ag⁺, Co²⁺, Cu²⁺) получаются нерастворимые соединения.

Теофиллин образует белый с розоватым оттенком осадок: ,

Подлинность теофиллина можно также установить по образованию из растворов их натриевых солей характерных осадков солей серебра. Серебряная соль теофиллина представляет полупрозрачный студенистый осадок, разжижающийся при нагревании и вновь застывающий при охлаждении:

Мурексидная проба (общегрупповая реакция)

Реакция основана на окислительно-гидролитическом разложении веществ группы ксантина до производных пиримидина, в которых 1 или 2 аминогруппы конденсируются друг с другом до образования пурпурной кислоты, имеющей в виде аммонийной соли красно-фиолетовое окрашивание. Для проведения реакции препарат нагревают на водяной бане до полного упаривания с окислителем (Н^СЬ, Br2. HNO3) в кислой среде. Затем добавляют раствор аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание.

Химизм (на примере мочевой кислоты): '

Мурексид (аммонийная соль пурпуровой кислоты;

В присутствии щелочи разлагается теофиллин до теофиллидина, который далее может быть идентифицирован по реакции азосочетания с солью диазония с образованием азокрасителя:

Другие реакции.высушенный теофиллин должен иметь температуру плавления 269-274°С. Из фильтрата с помощью бензоилхлорида в щелочной среде осаждают дибензоилэтилендиамин:

Осадок отфильтровывают, промывают водой, перекристаллизовывают из этанола, промывают, сушат. Его температура плавления должна быть 250-251°С.

Испытания на чистоту производных ксантина и их двойных солей выполняют, устанавливая допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов.

Основным методом, применяемым для обнаружения посторонних примесей, в т.ч. иных пуриновых алкалоидов в производных ксантина является ТСХ. Испытания выполняют на пластинках Силуфол УФ-254 или пластинках, покрытых слоем силикагеля F254-Хроматографируют восходящим методом в системах растворителей различного состава. Детектируют, как правило, в УФ-свете при длине волны 254 нм и оценивают содержание примесей по величине и интенсивности пятен на хроматограммах, сравнивая их со свидетелями. Суммарное содержание примесей в в аминофиллине — не более 0,5%.

Эуфиллин реагирует с раствором сульфата меди с образованием комплексного соединения красно-фиолетового цвета (реакция на остаток этилендиамина):

Методы количественного определения

Количественное определение. Для количественного определения производных ксантина и их двойных солей используют особенности кислотно-основных свойств.

Эуфиллин за счет остатка этилендиамина определяют титрованием стандартным раствором хлороводородной кислоты.

Количественное определение теофиллина в аминофиллине выполняют после нагревания (для удаления этилендиамина) в течение 2,5 ч при 125-130°С, используя метод косвенной нейтрализации. Этилендиамин в отдельной навеске титруют 0,1 М раствором хлороводородной кислоты в присутствии индикатора метилового оранжевого: При взаимодействии теофиллина с раствором нитрата серебра образуется эквивалентное препаратам количество азотной кислоты, которую титруют стандартным раствором гидроксида натрия:

Аминофиллин должен содержать 80-85% теофиллина и 14-18% этилендиамина.

Теофиллин в аминофиллине можно определить аргентометрическим методом с использованием в качестве индикатора амидопирина. Освобождающаяся при титровании азотная кислота нейтрализуется этилендиамином и не мешает титрованию. В эквивалентной точке раствор приобретает синеватое окрашивание.

Предложен экспресс-метод определения теофиллина в аминофиллине в смеси растворителей диметилформамид — вода с помощью титранта — 0,1 М водного раствора гидроксида натрия (индикатор тимоловый синий). В этой среде кислотные свойства теофиллина усиливаются настолько, что становится возможным его титрование как кислоты. Содержание воды в точке эквивалентности достигает 20-25% и не оказывает влияния на результаты титрования.Хранение и применение препаратов, производных пурина.

Эуфиллин хранят по списку Б, в хорошо укупоренной таре во избежании поглощения углекислоты. Теофиллин предохраняют от действия света, и теофиллин применяют в качестве спазмолитических (сосудорасширяющих, бронхорасширяющих) и диуретических средств. Аминофиллин назначают при тех же показаниях, что и теофиллин. Хорошая растворимость в воде позволяет вводить его не только внутрь (0,1 -0,1 5 г), но и внутримышечно (12%-ные и 24%-ные растворы), а также внутривенно (2,4%-ные растворы).